Качественный и количественный анализ тербинафина гидрохлорида

Краткое описание документа:

Содержание

введение……………………………………………………………………………………...1

ГЛАВА 1. Получение гидрохлорида тербинафина……………………….………..2

Глава 2. Анализ тербинафина гидрохлорида на функциональные группы (обсуждение результатов)……………………………………..……………………..3

Глава 3. Экспериментальная часть……………………….…………………………7

3.1. Определение талька……...………………………………………………………………..7

3.2. Реакции на третичный атом азота.……………………………………..………………7

3.3. Испытания на непредельную связь…………………………………………………….7

3.4. Испытания со специальными реактивами……………………………………………8

3.5. Титрование исследуемого вещества……………………………………………………8

Выводы……………………………………………………………………………………..10

Список литературы…………………………………………………………………...11

Введение

Одним из наиболее значительных достижений фармакологии за последние десятилетия, несомненно, является открытие антимикотических средств в ряду аллиламинов. Ещё совсем недавно лечение грибковых заболеваний не приводило к полному излечению. Только с применением препарата нового покаления – тербинафина (I) стало возможным полностью излечивать грибковые заболевания.

Качественный и количественный анализ данного вещества осуществляется физико-химическими методами. Подлинность подтверждается ИК-спектроскопией, а количественное определение ведётся методом ВЭЖХ. Не секрет, что на сегодняшний день данные методы доступны не во всех уголках нашей страны. Поэтому мы хотим предложить альтернативный путь анализа, основанный только на химических методах.

Цель работы: Создание альтернативной методики анализа тербинафина гидрохлорида.

В литературном обзоре приводятся общие способы синтеза тербинафина гидрохлорида.

Глава 1. Получение гидрохлорида тербинафина

Cразу после открытия тербинафина в 1984 году [1, 2] началась интенсивная разработка методов его получения. Конденсация N-метил-N-(3-галогенпроп-2-енил)-нафт-1-илметиламина (III) с трет-бутилэтинил-трибутилоловом позволяет получить  (I) с выходом 87% [3]. Используя  трет-бутил-этинил-(три-изо-пропокси)борат лития С. Н. Oh. и S. H. Jung [4] повысили выход тербинафина до 98%. При применении незамещённого трет-бутилацетилена (Y=H) выход (I) составляет 89 93% [5 - 7]. Однако во всех модификациях данного способа необходимо применение дорогих гомогенных палладиевых катализаторов.

Схема 1.

П.В. Казаковым и С.Н. Голосовым [8] разработан простой и легко реализуемый в производстве способ получения тербинафина (I) путём алкилирования N-метил(нафт-1-ил)метиламина (IV). Реакция протекает без изменения изомерного состава, поэтому применение чистого (E) – изомера (IV) позволил заметно упростить выделение и, как следствие, увеличить его выход.

Схема 2.

Глава 2. Анализ тербинафина гидрохлорида на функциональные группы (обсуждение результатов)

Схема 1.

Проанализировав структуру тербинафина гидрохлорида (схема 1) мы пришли к выводу о необходимости провести следующие реакции:

1. На третичный атом азота (схема 1, 1)

А) С пикриновой кислотой тербинафин образует осадок с температурой плавления 178-1800С (схема 2)[9].

Схема 2

Б) При смешивании капли раствора лимонной кислоты в уксусной ангидриде с каплей исследуемого вещества появлялось пурпурно-красное окрашивание, что свидетельствует о наличии третичной аминой группы в молекуле тербинафина.

В) Тербинафин с иодистым метилом образует четвертичную аммониевую соль с температурой плавления 185-1880С (схема 3)[10].

Схема 3.

1. На кратную связь (схема 1, 2, 3).

А) При использовании стандартной методики присоединения брома по кратной связи, обесцвечивания раствора не произошло, что иногда наблюдается, если имеются сопряжённые связи, как в нашем случае. Мы изменили условия бромирования, растворив препарат в метаноле и добавив 1–2 капли раствора брома, и реакционная смесь обесцветилась.

Схема 4.

Поскольку, в молекуле тербинафина есть нафталиновый цикл, то на ряду с реакцией присоединения брома по кратной связи может происходить реакция замещения по нафталиновому кольчу с выделением KBr, следовательно, аналитическая ценность реакции с бромом не высока. Поэтому эту реакцию мы дополнили реакцией с перманганатом калия. Фиолетовая окраска перманганата кальция почти мгновенно исчезала, и появлялись коричневые хлопя диоксида марганца [11].

Схема 5

В) Реакцией эпоксидирования и последующего гидроксилирования двойной связи получали кристаллы с температурой плавления 151 – 1520С [12, 13]:

Схема 6

Г) Для определения тройной связи использовали реакцию Кучерова. При нагревании полученного кетона с 2,4-динитрофенилгидразином в 20% СН3СООН наблюдали образование жёлтого кристаллического осадка[14].

Схема 7.

1. Тербинафина гидрохлорид мы осаждали из водного раствора действием на связанный с ним гидрохлорид (схема 1, 4) раствором гидроксида натрия.

Схема 8.

1. О наличии хлорид иона (схема 1, 4) в тербинафина гидрохлориде свидетельствует образование белого осадка с раствором нитрата серебра.

Далее мы поставили задачу: разработать методы количественного определения тербинафина гидрохлорида.

1.                        Так как исследуемое нами соединение является органическим основанием, мы предлагаем определять его содержание в лекарственных формах методом неводного титрования в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) с индикатором кристаллическим фиолетовым.

Схема 9.

2.                        Кроме того, с тербинафином связан 1 моль хлороводорода, а значит, для количественного определения можно предложить метод нейтрализации. В качестве среды, учитывая физические свойства тербинафина, мы взяли смесь этанола и воды в соотношении 2:1. Титрантом брали спиртовый раствор 0,1 н. NaOH, а индикатором – фенолфталеин.

Схема 10.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Определение талька

Около 1 г (точная навеска) порошка растёртых таблеток помещали в сосуд с 200 мл этанола, жидкость отфильтровывали через беззольный фильтр. Сосуд тщательно ополаскивали этанолом. Остаток на фильтре несколько раз промывали этанолом (по 10 мл) до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли промывного раствора  на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивали, сжигали, прокаливали и взвешивали с точностью до 0,0001 г.

m тигля = 40,14 г

m тигля + вещество = 40,22 г

m тигля + вещество ч/з 1 час = 40,22 г (~ 40,21 г)

m талька ~ 0,8 г.

Спиртовый раствор упарили досуха и с остатком проводили реакции на подлинность и количественное определение.

3.2. Реакции на третичный атом азота.

Испытания с пикриновой кислотой: Смешивали растворы 0,1 г пикриновой кислоты в 1 мл спирта и 0,1 г исследуемого вещества в 1 мл спирта и нагревали на водяной бане. Охлаждали, отфильтровывали выпавший осадок пикрата, затем перекристаллизовывали его из спирта и определяли температуру плавления 178-1800С.

Испытания с лимонной кислотой и уксусным ангидридом: Каплю раствора (2 г лимонной кислоты в 100 мл уксусного ангидрида) смешивали с каплей исследуемого вещества. Нагревали смесь на кипящей водяной бане. Наблюдали пурпурно-красное окрашивание.

Обнаружение четвертичных аммониевых солей (для третичных аминов): Смешивали растворы 0,2 г исследуемого вещества в 0,5 мл нитрометана и  метилиодида тоже в 0,5 мл нитрометана. Выдерживали 0,5 ч. Нагревали на кипящей водяной бане 1 ч. Отфильтровывали выпавшую соль. Высушивали и перекристаллизовывали ее из смеси этилацетат – спирт (1:1) и определяли температуру плавления. t пл. = 185-1880С.

3.3. Испытания на непредельную связь

Реакция с перманганатом калия: К раствору ~0,1 г или 0,1 мл вещества в 2-3 мл растворителя (вода), помещённому в маленькую пробирку, приливали, встряхивая, по каплям 0,2 %-й раствор перманганата калия. Фиолетовая окраска почти мгновенно исчезала, и появлялся коричневый цвет диоксида марганца.

Реакция с бромом: 1 г препарата растворяли в 10 мл метанола, добавляли 1-2 капли брома. При этом наблюдали окрашивание метанольного раствора в жёлтый цвет, который со временем исчезал.

3.4. Испытания со специальными реактивами

Реакция на тройную связь (Реакция Кучерова): К 0,1 г исследуемого препарата добавляли 10% раствор HgSO4 и 5 капель концентрированной серной кислоты. Нагревали 10 минут, затем реакционную смесь нейтрализовали содой и приливали 2 мл 2% раствора 2,4-динитрофенилгидразина в 20% СН3СООН. Смесь нагревали на кипящей водяной бане. После охлаждения наблюдали образование жёлтого кристаллического осадка 2,4-динитрофенилгидразона.

Реакция на двойную связь (Реакция с пероксиуксусной кислотой): В колбу ёмкостью 50 мл помещали 7мл 88% уксусной кислоты , 2 мл 30% перекиси водорода и 1-2 капли концентрированной серной кислоты. Затем к реакционной смеси, охлаждённой в бане со льдом, прибавляли по каплям раствор 1 г тербинафина в 3 мл уксусной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 40-50 0С. После окончания прибавления смесь выдерживали при 40 0С 1 ч, и оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Воду и уксусную кислоту отгоняли, к остатку приливали охлажденный льдом раствор гидроксида натрия (1,5 г NaOH в 3 мл Н2О), 7 мл этилацетата. Полученную смесь встряхивали в делительной воронке. Нижнюю фазу отделяли и экстрагировали шесть раз равными объёмами этилацетата. Объединённые органические экстракты упаривали до начало кристаллизации. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывали перекристаллизовывали из этилацетата. T пл. 151 – 1520С.

Реакция с NaOH: 0,01 г препарата растворили в 10 мл воды и добавили 1 мл 0,1 н раствора гидроксида натрия, при этом образовалась эмульсия белого цвета.

Реакция с AgNO3 :0,01 г препарата растворили в 1 мл этанола. К раствору добавили 1 мл 0,1 н спиртового раствора нитрата серебра. Выпал белый творожистый осадок.

3.5. Титрование исследуемого вещества

Неводное титрование: Растворяли около 0,3 г препарата в смеси, содержащей 60 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл 3% раствора ацетата ртути в ледяной уксусной кислоте. Титрование проводили 0,1 М раствором хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте. В качестве индикатора использовали кристаллический фиолетовый. Титровали до перехода фиолетовой окраски в зелёную.

Параллельно проводили контрольный опыт с 70 мл смеси, содержащей 60 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл 3% раствора ацетата ртути в ледяной уксусной кислоте.

М(С21H25N∙HCI)=327,9 г/моль

Э = М ∙ f =327,9 ∙ 1 = 327,9 г-экв

Алкалиметрия: 0,1 г препарата растворяли в 20 мл воды, прибавляли 20 мл этанола, нейтрализованного по фенолфталеину и титровали 0,1 н. раствором NaOH до розового окрашивания.

М(С21H25N∙HCI)=327,9 г/моль

Выводы

1.      Изучены химические свойства тербинафина гидрохлорида.

2.      Разработаны дешевые методы для качественного анализа препарата.

3.      Разработаны методики количественного определения лекарственного препарата.

Список литературы

1.                  Petranyi G., Ryder N.S. and Statz A. Science, 224, p. 1239 (1984).

2.                  Европейский патент 0 024587 (1981), Chem. Abstr. 95, 169006d (1981).

3.                  Radisill D.E., Castonguay L.A. and Still J.K. Tetrahedron Lrtt., 29, p. 1509 – 1512.

4.                  Oh C.H. and Jung S.H. Tetrahedron Lrtt., 41, p. 8513 – 8516, (2000).

5.                  Alami M, Crousse B. and Ferri F. J. Organomet. Chem., 624, p. 114 – 123, (2011).

6.                  Европейский патент 0421302 (19991); Chem. Abstr., 115, 48409 (1991).

7.                  Патент Испании 550,015 (1986); Chem. Abstr., 107, 39447d (1087).

8.                  Казаков П.В., Голосов С.Н. Хим.-Фарм. Журн. Т. 37 (11), с. 23 – 25 (2008).

9.                  Казаков П.В., Голосов С.Н. Хим.-Фарм. Журн. Т. 1. М.: Высшая школа 1993.

10.              Грандберг И.И. Органическая химия. Практическая работа и семинарские занятия. М.: «Дрофа», 2001.

11.              Органикум . т.2.

12.              Хейкс А. Методы окисления органических соединений. М.: Мир, 1988.

13.              Химическая энциклопедия.

14.              Свери Д. – В сб.: Органические реакции Сб. 7. Пер. с англ. –М.: ИЛ 1956. с. 476.