Лекция"Инновационные лекарственные формы. Порядок регистрации лекарственных средств."

Инновационные лекарственные формы. Порядок регистрации лекарственных средств.

Новые лекарственные формы до того, как появиться в аптеках проходят сложный и длительный процесс создания. После проведения экспериментального этапа разработки, связанного с поиском биологически активного соединения, создания устойчивой лекарственной формы, подбора оптимальных схем дозирования, проводят опытную наработку препарата и его биофармацевтические испытания. После этого отрабатывают все нужные регламенты и создают фармакопейные статьи, препарат тщательно проверяют, стандартизуют и контролируют в фармакопейном комитете. Проводят широкие фармакологические исследования и клинические испытания, организуемые в фармакологическом комитете, в результате данных мероприятий решается вопрос о запуске препарата и применение его в медицинской практике.

К моменту выведения нового препарата на фармацевтический рынок нужно тщательно ознакомиться с официальной информацией по препарату и основываясь на сумме фармакологических знаний, умело пользоваться ими на практике при отпуске лекарственных препаратов.

Инновационные лекарственные формы

Помимо традиционных лекарственных форм (ЛФ), характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственного вещества (ЛВ), существуют ЛФ с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения ЛВ.

Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств (ЛС) направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с поиском и синтезом новых субстанций для ЛС, отвечающих тем же запросам клинической практики.

Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременно уменьшить кратность введения, а также повысить комплайнс, или приверженность больных к лечению.

Основной целью поиска новых технологий доставки ЛС является обеспечение контроля процесса поступления ЛВ в организм с возможностью влияния и/или управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации ЛВ в плазме крови или тканях в течение длительного времени.

 Непосредственными задачами при создании новых систем и средств доставки ЛС являются:

 • повышение биодоступности ЛС;

• обеспечение пролонгированного терапевтического эффекта ЛС;

• обеспечение целенаправленной доставки ЛС к фармакологической мишени.

Для реализации этих задач создаются ЛФ с модификацией скорости и места высвобождения ЛВ, разрабатываются новые системы и средства целенаправленной доставки ЛС.

ЛФ с модифицированным высвобождением имеют самое широкое применение в кардиологии (антагонисты кальция, нитровазодилататоры, антиаритмические препараты, тромболитики), онкологии (противоопухолевые средства), пульмонологии (противоастматические средства), эндокринологии (инсулины), гинекологии (контрацептивы), офтальмологии и др. Они представляют собой пероральные, парентеральные, имплантационнные, ингаляционные, трансдермальные ЛФ, а также ЛФ для локального применения (например, глазные).

Для создания современных систем доставки ЛС разрабатываются специальные технические средства и устройства (дозирующие насосы и устройства, автоматические портативные системы введения, микроиглы и т.п.).

Так, в 1990е годы были разработаны ингаляционные средства доставки (небулайзеры), в начале ХХI в. – автоматические системы для непрерывного введения инсулина.

Классификация ЛФ с модифицированным высвобождением

Существует несколько подходов к классификации ЛФ с модифицированным высвобождением: по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.

По технологии создания различают три типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

• монолитные (матриксные) системы;

• резервуарные (мембранные) системы;

• насосные (осмотические) системы.

Основу монолитной системы составляет матрикс, который может иметь различные физико - химические свойства.

Гидрофильный матрикс (например, гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается ЛВ.

Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резервуар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высвобождение ЛВ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения ЛВ описывается кинетикой “нулевого порядка”.

Осмотические системы доставки и высвобождения ЛС предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В резервуар с осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает с определенной скоростью из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с ЛВ.

Механизм высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы

Различают системы, контролируемые диффузией, осмотическими, электромагнитными силами и др.

ЛВ может высвобождаться спомощью диффузии в растворимых системах, а также через полупроницаемую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации.

Осмотическая система обеспечивает высвобождение ЛВ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, окруженном полупроницаемой мембраной. Высвобождение ЛВ возможно под действием электромагнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс соответствующих материалов.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением

Пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создание пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение, и эти формы характеризуются самым большим многообразием.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением включают не только ЛФ, обеспечивающие замедленное, или пролонгированное, высвобождение, но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки.

Технологии быстрорастворимых/быстрораспадающихся ЛФ (БРЛФ) были созданы для решения проблем, связанных с глотанием твердых веществ и жидкостей. Целевой популяцией для использования БРЛФ.

Являются пожилые больные, дети и пациенты с рядом состояний и заболеваний, которые сопровождаются затруднением или невозможностью глотания или запивания ЛС водой (рецидивирующая рвота, особенно на фоне химиотерапии, психические заболевания, лежачие больные и др.).

БРЛФ растворяются в полости рта под действием слюны в течение 2–60 с и не требуют запивания жидкостью. БРЛФ соединяют в себе преимущества обычных таблеток и жидких форм (позволяя точно дозировать ЛС в отличие от последних).

Преимуществами ЛФ для полости рта являются:

• устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛС в печени с увеличением системной биодоступности;

• предупреждение разрушения ЛС в ЖКТ под действием кислоты и пищеварительных ферментов;

 • быстрое начало действия;

• повышение комплайнса пациентов (ЛФ более удобны в приеме – не требуют запивания и проглатывания).

Недостатки ЛФ для полости рта различны в зависимости от того, какой эффект необходимо достигнуть – локальный или системный.

Недостатками ЛФ, применяющихся с целью локального действия, являются неодинаковое распределение ЛС в слюне и ротовой полости, а также быстрая элиминация ЛС из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и требовать увеличения частоты приема препарата. Главным недостатком ЛФ для полости рта, применяющихся для получения системного эффекта, является относительно невысокая проницаемость слизистой оболочки полости рта, которая имеет решающее значение для всасывания и биодоступности ЛС.

Сублингвальные и буккальные ЛФ Сублингвальные ЛФ существуют в виде быстрораспадающихся таблеток или мягких желатиновых капсул, содержащих жидкие формы ЛВ. Сублингвальные ЛФ создают высокие концентрации ЛВ в сублингвальной области.

Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость для ЛВ и не может обеспечивать столь же быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ, по этому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Строение буккальных ЛФ мало отличается от общих типов пероральных систем доставки.  Было изучено буккальное применение многих ЛС – анальгетиков, гормонов, антибиотиков, кардиоваскулярных препаратов и др.

Процедура регистрации лекарственного препарата в РФ

Первым шагом в процессе вывода лекарственного препарата на рынок Российской Федерации является его регистрация. Регистрация - это государственная экспертиза качества и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата с целью последующего разрешения медицинского применения препарата в РФ.

Нормативные правовые акты, регулирующие процедуру регистрации лекарственных средств:

• Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 (вступил в силу 01.09.2010).

Государственной регистрации подлежат следующие категории ЛП:

1. все лекарственные препараты, впервые подлежащие вводу в обращение в Российской Федерации;
2. лекарственные препараты, зарегистрированные   ранее, но произведенные в других лекарственных формах в соответствии с перечнем наименований лекарственных форм, в новой дозировке при доказательстве ее клинической значимости и эффективности;
3. новые комбинации зарегистрированных ранее лекарственных препаратов.

Государственной регистрации не подлежат:

1. лекарственные    препараты, изготовленные     аптечными организациями, ветеринарными      аптечными      организациями, индивидуальными предпринимателями, которые имеют   лицензию   на фармацевтическую деятельность, по   рецептам   на   лекарственные препараты и требованиям медицинских организаций, ветеринарных организаций;
2. лекарственные препараты, приобретенные физическими лицами за пределами Российской Федерации и предназначенные для личного использования;
3. лекарственные препараты, ввозимые в Российскую Федерацию для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента на   основании   разрешения, выданного   уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
4. лекарственные средства, ввозимые в Российскую Федерацию на основании    выданного    уполномоченным    федеральным     органом исполнительной власти разрешения и предназначенные для проведения клинических   исследований   лекарственных   препаратов   и (или) проведения экспертизы лекарственных средств для   осуществления государственной регистрации лекарственных препаратов;
5. фармацевтические субстанции;
6. радиофармацевтические       лекарственные        препараты, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
7. лекарственные препараты, производимые для экспорта.

Не допускается государственная регистрация:

1. лекарственных препаратов, отличающихся друг   от   друга качественным составом действующих веществ, под одинаковым торговым наименованием;
2. одного     лекарственного      препарата, выпускаемого производителем   под   различными   торговыми   наименованиями    и представленного на государственную регистрацию в виде двух и более лекарственных препаратов.

Уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по вопросам регулирования обращения лекарственных средств, включая вопросы регистрации лекарственных препаратов, является Министерство Здравоохранения Российской Федерации

В Минздраве России сформирован отдельный Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств, в ведомстве которого находятся вопросы регистрации новых и обращения ранее зарегистрированных лекарственных препаратов.

Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств имеет несколько отделов: Отдел клинических исследований лекарственных препаратов, отдел регистрации лекарственных препаратов, отдел регулирования обращения зарегистрированных лекарственных препаратов, отдел регистрации цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты.

Минздрав России принимает решение о регистрации лекарственных препаратов, основываясь на результатах проведенных экспертиз подведомственным учреждением – ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России (Федеральное бюджетное государственное учреждение Научный центр экспертизы средств медицинского применения (www.regmed.ru)). ФГБУ НЦЭСМП проводит экспертизу предложенных методов контроля качества лекарственного средства и качества представленных образцов лекарственного средства и экспертизу отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата. На данный момент ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России запрещено законодательно предоставлять услуги по экспертизе лекарственных средств в процессе регистрации, напрямую заявителю. Являясь федеральным государственным бюджетным учреждением, ФГБУ НЦЭСМП проводит экспертизу только для Минздрава России при получении задания.

За государственную регистрацию или внесение изменений заявитель оплачивает государственную пошлину на лицевой счет Минздрава России (величина госпошлины; реквизиты для оплаты госпошлины).

Для взаимодействия заявителям регистрации лекарственного препарата с Минздравом России организован государственный портал http://grls.rosminzdrav.ru, т.к. документы для регистрации лекарственного препарата подаются на бумажном носителе и в электронном виде (оба варианта). На портале есть открытая (доступная без пароля) и закрытая информация (доступная только в личном кабинете после получения пароля). Открытой информацией является Государственный реестр лекарственных средств и Государственный реестр предельных отпускных цен. Оба реестра обновляются в онлайн режиме Минздравом России и содержат самую достоверную информацию о зарегистрированных лекарственных препаратах, т.к. являются официальными государственными реестрами. Сайт доступен только на русском языке.

Заявителем регистрации может быть юридическое лицо, действующее в собственных интересах или юридическое лицо уполномоченное представлять интересы другого юридического лица.

Этапы регистрации лекарственных препаратов, сроки.

Процедура регистрации зарубежных и российских препаратов одинаковая.

Процесс регистрации лекарственного препарата состоит из 2-х последовательных частей: предрегистрационные процедуры и регистрация лекарственного препарата.

Каждая часть включает несколько параллельных этапов:

Часть 1
Предрегистрационные процедуры (проводятся параллельно) (не все являются обязательными)
GMP инспектирование производителя российскими инспекторами (проводится в случае если производитель еще не получил такой документ в РФ)	Клиническое исследования лек.препарата в РФ (проводится только для тех препаратов, которые требуют его проведение в РФ)	Составление регистрационного досье по формату общего технического документа (ОТД) и подготовка образцов препарата для регистрационной экспертизы (обязательно для всех препаратов)
8-10 месяцев	БЭ – 8-10 месяцев КИ – 1-1,5 года	2-6 месяцев
			Часть 2
			Регистрация лекарственного препарата (проводятся параллельно)
			Экспертиза качества лекарственного средства	Экспертиза отношения ожидаемой пользы  к  возможному  риску применения лекарственного препарата (польза-риск)
			160 рабочих дней

Таким образом, вторая часть процесса регистрации «регистрация лекарственного препарата» может быть начата только при наличии результатов всех процедур первой части.

На момент подачи заявления о государственной регистрации препарата в Минздрав России в регистрационном досье должны лежать:

• заключение о соответствии производства зарубежного производителя правилам надлежащей производственной практики (GMP сертификат) (предрегистрационная процедура)
• отчет о проведенном клиническом исследовании в РФ (в случае если для данного препарата требуется проведение клинического исследования в РФ) (категории лек. препаратов для которых не нужны КИ в России приведены ниже) (предрегистрационная процедура)
• собрано досье по формату ОТД (предрегистрационная процедура)
• должны быть подготовлены образцы одной серии препарата для предоставления на экспертизу качества (предрегистрационная процедура)

Категории лекарственных препаратов, для которых не требуется проведение клинического исследования (-ий) в России, для проведения их государственной регистрации:

1. Если препарат, планируемый к регистрации, является воспроизведенным, а референтный ему препарат зарегистрирован и применяется в России более 20 лет.
2. Если проведены международные многоцентровые исследования с включением России.
3. Если препарат, является воспроизведенным, с идентичным составом референтному препарату, водным раствором для парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриглазного, внутриполостного, внутрисуставного, внутрикоронарного) введения.
4. Если препарат, является воспроизведенным, с идентичным составом референтному препарату, раствором для перорального применения.
5. Если препарат, является воспроизведенным, с идентичным составом референтному препарату, и произведен в форме порошка или лиофилизата для приготовления растворов.
6. Медицинские газы
7. Если препарат, является воспроизведенным, с идентичным составом референтному препарату, ушным или глазным лекарственным препаратом, произведенным в форме водного раствора.
8. Если препарат, является воспроизведенным, с идентичным составом референтному препарату, водным раствором для местного применения.
9. Если препарат, является воспроизведенным, с идентичным составом референтному препарату и представляют собой водный раствор для использования в форме ингаляций с помощью небулайзера или в качестве назального спрея, применяемого с помощью сходных устройств.

Вторая часть процесса регистрации «регистрация лекарственного препарата»:

Регистрационное досье собранное по формату ОТД подается в Минздрав России.

В течение 10 дней проводится проверка комплектности досье и принимается решение о направлении документов на экспертизу:

1. Проводится только для орфанных препаратов! экспертизу документов, представленных для определения возможности рассматривать лекарственный препарат для медицинского применения при осуществлении государственной регистрации в качестве орфанного лекарственного препарата;
2. экспертизу предложенных методов контроля качества лекарственного средства и качества представленных образцов лекарственного средства с использованием этих методов (далее - экспертиза качества лекарственного средства);
3. экспертизу отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата.

По результатам проведенных экспертиз оформляется экспертное заключение, которое передается из экспертного учреждения (ФГБУ «НЦЭСМП») в Минздрав России. При положительном заключении эксперты Минздрава России вносят препарат в государственный реестр лекарственных средств и оформляют Регистрационное удостоверение. Если в результате проведенной экспертизы невозможно подтвердить качество или эффективность/безопасность препарата, тогда выдается решение об отказе в гос. регистрации препарата.

При первой регистрации препарата в России регистрационное удостоверение выдается на 5 лет. По истечении данного срока производитель подает документы для подтверждения регистрации препарата и тогда уже регистрационное удостоверение выдается бессрочно.