Добавить материал и получить бесплатное свидетельство о публикации в СМИ
Эл. №ФС77-60625 от 20.01.2015
Свидетельство о публикации

Автоматическая выдача свидетельства о публикации в официальном СМИ сразу после добавления материала на сайт - Бесплатно

Добавить свой материал

За каждый опубликованный материал Вы получите бесплатное свидетельство о публикации от проекта «Инфоурок»

(Свидетельство о регистрации СМИ: Эл №ФС77-60625 от 20.01.2015)

Инфоурок / Биология / Видеоуроки / Слайды по клеточной уммунологии
ВНИМАНИЮ ВСЕХ УЧИТЕЛЕЙ: согласно Федеральному закону № 313-ФЗ все педагоги должны пройти обучение навыкам оказания первой помощи.

Дистанционный курс "Оказание первой помощи детям и взрослым" от проекта "Инфоурок" даёт Вам возможность привести свои знания в соответствие с требованиями закона и получить удостоверение о повышении квалификации установленного образца (180 часов). Начало обучения новой группы: 28 июня.

Подать заявку на курс
  • Биология

Слайды по клеточной уммунологии

библиотека
материалов

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ЭТАПОВ РАЗВИТИЯ

Т- и В-СИСТЕМ ИММУНИТЕТА

Развитие Т- и В-систем иммунитета


включает 2 этапа

hello_html_m667cd711.gifhello_html_m356f7992.gif


Доантигенный этап

формирования специфического иммунитета

Постантигенный этап формирования специфического иммунитета




обеспечивает

связан с

hello_html_3568f65e.gifhello_html_5edae8ba.gif

выработку специфических, но еще окончательно незрелых клонов Т- и В-лимфоцитов в результате ПЕРВИЧНОГО ЛИМФОЦИТОПОЭЗА, осуществляемого в центральных органах иммунной системы

прямым функционированием Т- и В-систем, которое возникает после контакта наивных лимфоцитов с определенными, стерически соответствующими их антигенраспознающим рецепторам антигенными детерминантами








включает следующие события

hello_html_27029b02.gif

включает следующие события

hello_html_27029b02.gif

  • онтогенетическую закладку систем Т- и В-иммунитета


  • формирование Т- и В-лимфоцитов из стволовых кроветворных клеток предшественников в кроветворных органах (В-лимфоциты образуются в красном костном мозге, а Т-лимфоцитыв корковом веществе тимуса)


  • формирование специфических клонов Т- и В-лимфоцитов, каждый из которых взаимодействует только с одной из великого множества антигенных детерминант


  • элиминация клонов лимфоцитов, коммитированных на собственные антигены


  • дифференцированное заселение лимфоцитами периферических лимфоидных органов и тканей

  • распознавание антигена функцио-нально незрелыми (наивными) Т- и В-лимфоцитами, усиление миграции лимфоцитов, коммитированных на данный антиген, в место его локализации


  • ответную реакцию наивных лимфоцитов на антиген, проявляющуюся в виде их пролиферации и дифференци-ровки до зрелых эффекторных клеток (плазматических клеток, Т-киллеров, Т-хелперов, Т-клеток воспаления)


  • собственно эффекторную фазу иммунного ответа, состоящую в нейтрализации и уничтожении антигена, а также формировании Т- и В-клеток памяти после первичного контакта с антигеном





















служит

hello_html_m756a41e.gif

одним из проявлений иммунологической реактивности








КОМПОНЕНТЫ Т-СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА

Т-система иммунитета


включает

hello_html_27029b02.gif

ТИМУС

(корковое его вещество)

является МЕСТОМ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

потомков стволовой клетки, мигрирующих из красного костного мозга и являющихся предшественниками Т-лимфоцитов (т.н. пре-Т-клеток),

до

ПОТЕНЦИАЛЬНО ЗРЕЛЫХ ФОРМ (стадии наивных Т-лимфоцитов, проявляющих специфичность в отношении определенного антигена, но при этом еще не способных развить иммунный ответ)



hello_html_m7ca33b9b.gif


hello_html_4d8284e6.gif





различные субпопуляции собственно зрелых

Т-лимфоцитов

  • Т-киллеры,

  • Т-клетки воспаления,

  • Т-хелперы,

  • Т-супрессоры (в настоящее время рассматриваются не как самостоятельная субпопуляция, а как разновидность Т-киллеров, в некоторых случаях приобретающих способность подавлять иммунные реакции),

  • Т-клетки памяти




hello_html_13636f9a.gif





их распределение в периферических органах иммунной системы

hello_html_32973387.gif


различно:

  • в лимфатических узлах более 70% клеток представлено Т-лимфоцитами, среди которых 30% составляют Т-киллеры, а 40%Т-хелперы

  • в органах, несущих основную нагрузку по продукции антител, – селезенке, лимфоидных фолликулахТ-лимфоциты составляют не более 30% от общего количества лимфоцитов


контролируется

    • целым набором адгезивных молекул, представленных как на поверхности Т-лимфоцитов, так и на поверхности эндотелия сосудов и клеток тех органов, которые заселяются лимфоцитами











Процесс перехода Т-лимфоцитов из крови в паренхиму лимфоидных органов

включает несколько этапов, предполагающих:

  • взаимодействие Т-лимфоцита с эндотелием венул

  • последующее проникновение Т-лимфоцита через эндотелий в паренхиму органа







группу цитокинов, продуцируемых Т-лимфоцитами

продуцируются преимущественно зрелыми Т-лимфоцитами, хотя некоторые цитокины могут продуцироваться и наивными Т-лимфоцитами)


hello_html_13636f9a.gif


hello_html_m7f0bf53.gif

Т-лимфоциты продуцируют около 20 цитокинов из примерно 30, вырабатываемых лимфоцитами




ХАРАКТЕРИСТИКА ДОАНТИГЕННОГО ЭТАПА РАЗВИТИЯ

Т-ЛИМФОЦИТОВ

Доантигенный (первичный) Т-лимфоцитопоэз


осуществляется в

hello_html_c6c8eb5.gif

корковом веществе ТИМУСА


предполагает


hello_html_1d32f42c.gif

превращение пре-Т-клеток (малодифференцированных лимфобластов), мигрирующих из красного костного мозга


в наивные специфичные Т-лимфоциты



hello_html_18f6170d.gif


hello_html_2cb7bdb9.gif

включает следующие процессы:

  • митотические деления предшественников Т-лимфоцитов

  • определенную их дифференцировку, в результате которой происходит изменение экспрессии фенотипических Т-клеточных маркеров


































Основные этапы доантигенного развития Т-лимфоцитов

Первые мигранты из красного костного мозгапре-Т-клетки


  • представляют собой малодифференцированные лимфобласты, имеющие определенный набор поверхностных молекул, но лишенные основных поверхностных маркеров дифференцировки Т-лимфоцитов: СD4 и CD8-корецепторов, типичных соотвественно для Т-хелперов/Т-клеток воспаления и Т-киллеров (их называют «двойными негативами»)

  • заселяют верхнюю часть коры тимуса – субкапсулярную его зону и в полностью сформированном тимусе составляют незначительный его пул (5% от общего количества тимоцитов)











в результате взаимодействия с эпителиоретикулоцитами субкапсулярной области

hello_html_m40c49339.gif


  • начинают экспрессию первого специфического маркера Т-клеток – СD2, который обладает адгезивными свойствами и относится к суперсемейству иммунноглобулинов

  • активно пролиферируют

  • завершают свой путь развития в данной зоне умеренной экспрессией СD4, CD8-молекул, а также -субъединиц специфического Т-клеточного рецептора (ТКР),

  • после чего перемещаются в более глубокие слои коркового вещества тимуса







при этом

hello_html_27029b02.gif


в субкапсулярной зоне тимуса в результате взаимодействия пролиферирующих лимфобластов с эпителиоретикулоцитами происходит:


  • первое реорганизационное событие в исходном наборе генов, кодирующих -цепь ТКР – один из 2-х D-генных сегментов, кодирующих вариабельный домен -цепи, случайным образом объединяется с одним из 12-ти J-сегментов, в результате чего образуется информационный DJ-локус


  • после этого на уровне субкупсулярной зоны в развивающихся Т-лимфоцитах происходит второе реорганизационное событиеобъединение одного из 30 V-генов с сформированным DJ-локусом, что приводит к формированию полноценного информационного VDJ-локуса, кодирующего вариабельный домен -цепи ТКР


На этом этапе развития Т-лимфоцитов синтезируемая -цепь ТКР еще остается в цитоплазме














hello_html_27029b02.gif

синтезированная -цепь ТКР индуцирует

  • реорганизационные события в генах, кодирующих α-цепь (образование информационного VJ-локуса), а, следовательно, образование полноценного ТКР,

  • а также выход на клеточную поверхность СD4 и CD8-рецепторов





hello_html_m40c49339.gif

в результате



формируются "двойные позитивы"

(т.е. начальная стадия "пре-Т-клетки" или "двойные негативы" превращается в "двойные позитивы")





"Двойные позитивы",

контактируя с эпителиоретикулоцитами, экспрессирующими на своей поверхности молекулы МНС I и II классов




подвергаются

hello_html_27029b02.gif

ПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ СЕЛЕКЦИИ Т-лимфоцитов,

приводящей к сохранению только тех Т-лимфоцитов, ТКР которых обладают некоторым сродством к молекулам МНС I или II класса




СУЩНОСТЬ положительной селекции Т-лимфоцимтов

hello_html_27029b02.gif


  • Т-лимфоциты, обладающие некоторым сродством к молекулам МНС I или II класса, подвергаются ДАЛЬНЕЙШЕЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ


  • развитие же Т-лимфоцитов, ТКР которых вообще не соотвествует специфичностям молекул МНС, ЗАВЕРШАЕТСЯ в ТИМУСЕ (в норме погибает до 95% от образующихся Т-лимфоцитов на стадии положительной селекции)

но при этом,

если Т-клетка не выдержала первичного положительного отбора, она еще некоторое время (3-4 суток) СОХРАНЯЕТ ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ и продолжает реорганизовывать гены α-цепи, представляя несколько иные, чем исходно, по специфичности ТКР (т.е. Т-лимфоцит путем изменения пространственной структуры α-цепей пытается подогнать структуру своих ТКР таким образом, чтобы иметь возможность вступать во взаимодействие с антигенсвязывающим участком МНС, который служит для представления антигенного пептида)






hello_html_27029b02.gif








ОПРЕДЕЛЯЮЩУЮ РОЛЬ в положительной селекции Т-лимфоцитов играет

hello_html_m40c49339.gif


СТЕПЕНЬ СРОДСТВА ТКР Т-лимфоцита к молекуле МНС:


  • если это сродство очень велико, то такой Т-лимфоцит подвергается апоптозу


  • в том же случае, если это сродство Т-лимфоцита к собственным молекулам МНС существует, но относительно не велико, он сохраняется в результате положительной селекции


  • если же Т-лимфоцит вообще не проявляет сродства к какому-то из классов МНС, то он уничтожается в результате положительной селекции, поскольку будет нереакционноспособен










hello_html_m3427899a.gif

Т-лимфоциты, прошедшие положительную селекцию, первоначально экспрессируют как СD4-, так и CD8-корецепторы



hello_html_2cb7bdb9.gif

кроме того,


В корково-медуллярной зоне на стадии «двойных позитивов» происходит и отрицательная селекция Т-лимфоцитов,

  • заключающаяся в ЭЛИМИНАЦИИ Т-лимфоцитов, проявляющих сродство к собственным молекулам, ассоциированным с молекулами МНС





hello_html_m3427899a.gif

Фенотип Т-лимфоцитов, не прошедших отбор на специфичность (положительную или отрицательную селекцию), соотвествует ДВОЙНЫМ ПОЗИТИВАМ (СD4CD8) и указывает на незавершенность дифференцировки




Прошедшие положительную селекцию "ДВОЙНЫЕ ПОЗИТИВЫ"


по мере дальнейшего доантигенного созревания в корково-медуллярной зоне

hello_html_4eca4ec6.gif


постепенно УТРАЧИВАЮТ один из видов корецепторов СD4 или CD8 (превращаются из «двойных позитивов» в «одинарные позитивы»)



при этом утрата Т-лимфоцитом одного из корецепторов зависит от:

hello_html_m40c49339.gif

того, к какому классу молекул МНС проявил некоторое сродство их ТКР:


  • если ТКР Т-лимфоцита вывявил специфичность к молекулам МНС I класса, то сохраняется корецептор CD8, но утрачивается CD4

как следствие,

дифференцируется предшественник Т-киллера


  • если в результате положительной селекции выявилось сродство ТКР Т-лимфоцита к молекулам МНС II класса, то в них продолжается экспрессия CD4, но прекращается экспрессия CD8

как следствие,

клетка дифференцируется в предшественник Т-хелпера или Т-клетки воспаления





hello_html_27029b02.gif





hello_html_27029b02.gif


в результате

hello_html_27029b02.gif


в субкапсулярной зоне тимуса формируются "ОДИНАРНЫЕ ПОЗИТИВЫ"


hello_html_m40c49339.gif

наивные специфичные Т-лимфоциты двух основных субпопуляций:

  • СD4-ТКР-клетки (Т-хелперы или Т-клетки воспаления)

  • CD8-ТКР (Т-киллеры),

часть которых мигрирует в мозговое вещество тимуса, а часть – в периферические лимфоидные органы






Дальнейшая антигензависимая дифференцировка СD4-Т-лимфоцитов в Т-хелперы или Т-клетки воспаления

зависит от того,

с комплексом «антигенная детерминанта-молекула МНС II класса» какой клетки

(В-лимфоцита или макрофага) провзаимодействует СD4-Т-лимфоцит:


  • в случае взаимодействия с антигенным комплексом, представленным на поверхности В-лимфоцита, СD4-клетка превратится в Т-хелпер,

  • при взаимодействии с антигенным комплексом, представленным на поверхности макрофага, – в Т-клетку воспаления

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif



















Основные этапы доантигенного развития Т-лимфоцитов

Исходная стадия

субкапсулярная зона коркового вещества тимуса

hello_html_5f3d5205.gif

пре-Т-клетки




малодифференцированные лимфобласты, мигрирующие из красного костного мозга

(ЛИШЕНЫ основных поверхностных маркеров дифференцировки Т-лимфоцитов:

СD4 и CD8-корецепторов, «двойные негативы»)

hello_html_m53bdf2d4.gif

в результате взаимодействия с эпителиоретикулоцитами субкапсулярной области



активно пролиферируют и экспрессируют определенные белки


hello_html_76bd735d.gifhello_html_76bd735d.gifhello_html_76bd735d.gif




hello_html_391aa9f7.gif

синтезированная -цепь ТКР индуцирует реорганизационные события в генах, кодирующих α-цепь



формируются "двойные позитивы"



hello_html_m65d08f86.gif




положительная селекция Т-лимфоцитов

hello_html_6fc8e1cc.gif

сохраняются только те

Т-лимфоциты, ТКР которых обладают некоторым сродством к молекулам МНС I или II класса


hello_html_4534fa5f.gifhello_html_m477a840.gif

hello_html_3071b2dc.gif

hello_html_3ec43f35.gif



hello_html_m4ead58f2.gif

уничтожаются макрофагами, поскольку

не проявляют сродства к молекулам МНС I или II класса

(нереакционноспособны)


в зависимости от того, к каким молекулам МНС проявляют сродство



hello_html_m3427899a.gifhello_html_m5047b964.gif

к МНС II класса

к МНС I класса



hello_html_3beede70.gifhello_html_mabcaefb.gif



формируются "одинарные позитивы"


hello_html_27029b02.gif

отрицательная селекция Т-лимфоцитов


сохраняются только те, что не проявляют сродства к собственным молекулам, ассоциированным с молекулами МНС

hello_html_6a03a872.gif

hello_html_mdeb0ad1.gifhello_html_m49ce22fa.gifhello_html_m5283086.gifhello_html_m260069f6.gifhello_html_m53da17f6.gif


hello_html_mdeb0ad1.gifhello_html_m49ce22fa.gif


уничтожаются те, что проявляют сродство к собственным молекулам, ассоциированным с молекулами МНС



наивные специфичные Т-лимфоциты



Механизмы активации наивных Т-лимфоцитов

(антигензависимый Т-лимфоцитопоэз, примированиение)


I этап "Презентация антигена"

Антигенная активация наивного Т-лимфоцита


требует

hello_html_27029b02.gif


его представления на поверхности антигенпрезентирующих клеток в виде комплекса "молекула МНС-антигенная детерминанта"



в качестве антигенпрезентирующих клеток могут выступать:

hello_html_238c20e5.gif

hello_html_m3fcfe3a4.gifhello_html_662f9ae6.gifhello_html_mca280be.gif

макрофаги

дендритные клетки

В-лимфоциты



hello_html_c6c8eb5.gifhello_html_149e63ba.gifhello_html_m46ca2922.gif

не имеют гистологически определенного места локализации и широко представлены в


  • всей лимфоидной ткани,

  • рыхлой волокнистой соединительной ткани большинства полых и неполых органов

типичны для лимфоидной ткани:

  • лимфатических узлов,

  • лимфоидных фолликулов

  • селезенки

концентрируются в:

  • неинкапсулированных лимфоидных фолликулах соединительной ткани,

  • лимфоидных фолликулах лимфатических узлов

  • лимфоидных фолликулах белой пульпы селезенки,

  • диффузно встречаются в рыхлой волокнистой соединительной ткани органов










hello_html_6bf2a555.gifhello_html_6bf2a555.gif


hello_html_27029b02.gif

Процессы, обеспечивающие представление антигена в иммуногенной форме для распознавания Т-лимфоцитам

  • поглощают антиген,

  • частично его расщепляют,

  • объединяют с собственными молекулами МНС (вирусные пептиды объединяются с молекулами МНС I класса, а бактериальные – с молекулами МНС II класса)

  • выводят комплексы "молекула МНС-антигенный пептид" на поверхность, представляя их для распознавания наивным специфичным Т-лимфоцитам




















II этап "Поиск Т-лимфоцитами антигенов определенной специфичности"

- переход из сосудистого русла в периферические ткани

Проникший в лимфоидную или соединительную ткань АНТИГЕН


индуцирует


hello_html_27029b02.gif

развитие острой воспалительной реакции в месте своей локализации, что обуславливает появление вазоактивных медиаторов воспаления



как следствие,

hello_html_m46ca2922.gif

усиливается приток крови к очагу воспаления и соотвественно локализации патогена


обуславливает

hello_html_3568f65e.gif

УСИЛЕНИЕ РЕЦИРКУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ в очаге локализации патогена



при этом

hello_html_50f462db.gifhello_html_m36c9b856.gif

огромное количество наивных лимфоцитов, поступающих в лимфоидную ткань, ПОКИДАЕТ ЕЕ,

поскольку

не проявляет специфичности в отношении находящихся там антигенов,

в связи с чем

не образует прочных контактов с макрофагами и дендритными клетками и возвращается в циркуляцию

очень малая доля приносимых в лимфоидную и соединительную ткань наивных лимфоцитов оказывается способной к

специфическому взаимодействию с антигенными детерминантами, фиксированными на поверхности антигенпрезентирующих клеток,

как следствие

вступает в прочные связи с ними


подвергается антигензависимой активации


превращается в зрелые эффекторные клетки, развивающие иммунный ответ




hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif



hello_html_27029b02.gif


hello_html_27029b02.gif

hello_html_27029b02.gif

hello_html_m1b25013.gif


hello_html_27029b02.gif



например,

hello_html_27029b02.gif

только 1 из 105 наивных Т-лимфоцитов, проникающих в лимфатический узел, оказывается способным к специфическому взаимодействию и начинает активироваться после контакта с антигенной детерминантой, остальные же наивные Т-лимфоциты покидают лимфатический узел и продолжают циркулировать по организму в поисках своих специфических антигенов








Проникновению лимфоцитов в периферические ткани, в том числе лимфоидную ткань, способствуют определенные рецепторы на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, плотность которых особенно велика в эндотелии венул лимфоидной ткани

hello_html_m3427899a.gif



hello_html_180404a.gif

НА УРОВНЕ ВЕНУЛ происходит взаимодействие определенных рецепторов лимфоцитов с соответствующими рецепторами эндотелия венул,

что обуславливает

  • резкое замедление движения лимфоцитов по венулам,

  • их пристеночное расположение,

что облегчает

последующий переход в окружающие ткани



hello_html_m40c49339.gif


hello_html_27029b02.gif

- поиск специфичных антигенных детерминант на поверхности антигенпрезентирующих клеток

наивные Т-лимфоциты



после проникновения из сосудистого русла в периферические ткани

hello_html_1b12c097.gif


начинают неспецифически благодаря определенным своим рецепторам (LFA-1) вступать во взаимодействие с рецепторами макрофагов (ICAM-рецепторы),

что обеспечивает

некоторую задержку лимфоцитов у поверхности антигенпрезентирующих клеток



hello_html_27029b02.gif


hello_html_m3427899a.gifhello_html_m3427899a.gif

если на поверхности макрофагов в составе комплексов с молекулами МНС отсутствуют специфичные по отношению к антигенраспознающему рецептору Т-лимфоцита антигенные детерминанты

если на поверхности макрофага имеется определенная антигенная детерминанта, стерически соответствующая антигенраспознающему рецептору присоединившегося к макрофагу Т-лимфоцита







взаимодействие Т-лимфоцита с макрофагом не приводит к активации Т-лимфоцита и является очень непродолжительным

hello_html_m3427899a.gif

между макрофагом и Т-лимфоцитом возникает прочная связь в силу следующих причин:


  • во-первых, благодаря взаимодействию антигенраспознающего Т-клеточного рецептора с антигенной детерминантой на поверхности макрофага,


  • а во-вторых, вследствие повышения сродства LFA-1 Т-лимфоцита к ICAM-рецептору макрофага под действием образующегося комплекса "антигенраспознающий Т-клеточный рецептор - антигенная детерминанта"

hello_html_m3427899a.gif



hello_html_m3427899a.gif

Т-лимфоцит на очень короткий промежуток времени задерживается у поверхности макрофага, а затем покидает его и вступает во взаимодействие с другими макрофагами
























III этап "Активация антигенраспознающего Т-клеточного рецептора и передача сигнала внутрь клетки"

Взаимодействие ТКР Т-лимфоцита с комплексом «молекула МНС – антигенный пептид», фиксированном на поверхности макрофага



последующее включение в этот комплекс

hello_html_m6547db31.gifhello_html_m5b8e3ba0.gif

либо корецептора CD4

предшественников

Т-хелперов и Т-клеток воспаления

либо корецептора CD8 предшественников Т-киллеров




hello_html_1d32f42c.gifhello_html_149e63ba.gif

формирование ПЕРВОГО СИГНАЛА к пролиферации и дифференцировке этих клеток


hello_html_m3427899a.gif

взаимодействие костимулятора В7, расположенного на поверхности антигенпрезентирующей клетки (начинает вырабатывать его только после фагоцитарной активности в отношении бактерий, очевидно, под влиянием компонентов их клеточной стенки), с белком CD28, расположенным на поверхности наивной Т-клетки





hello_html_5edae8ba.gif

усиливается белком CTLA-4 Т-лимфоцитов, обладающим высоким сродством

к молекуле В7 антигенпрезентирующей клетки


Таким образом, антигенпрезентирующая клетка выполняет двоякую функцию в иммунном ответе:

  • с одной стороны, она представляет антиген в иммунногенной форме Т-лимфоцитам,

  • а с другой – экспрессирует определенные белки для костимуляции превращения наивных Т-клеток в зрелые эффекторные формы









hello_html_m3427899a.gif

формирование ВТОРОГО СИГНАЛА, являющегося необходимым условием для стимуляции деления и дифференцировки наивных Т-лимфоцитов до функционально зрелых форм




hello_html_m3427899a.gifhello_html_m3427899a.gif

распознавание антигенной детерминанты ТКР

индуцирует в наивной Т-клетке

несколько транскрипционных факторов (одним из которых является ядерный фактор активации – NF-AT)


взаимодействуют с промотором гена, кодирующего интерлейкин-2


инициируют транскрипцию этого гена

образование комплекса CD28-В7, сигнал от которого стабилизирует мРНК интерлейкина-2, в результате чего синтез этого цитокина возрастает в 20-30 раз


hello_html_27029b02.gif


hello_html_m1e622e45.gif



hello_html_27029b02.gifhello_html_m42d93d02.gif


hello_html_m3427899a.gif

синтез ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 (главного митогенного фактора лимфоцитов, стимулирующего процесс их пролиферации) самим Т-лимфоцитом после двойной его стимуляции

усиление синтеза и экспрессии на поверхности Т-лимфоцита рецепторов к интерлейкину-2





Интерлейкин-2, взаимодействуя с собственными рецепторами на поверхности активированных Т-лимфоцитов, стимулирует быстрое их размножение и последующую дифференцировку в зрелые эффекторные клетки

hello_html_47866657.gifhello_html_m3427899a.gif



Особенности активированных Т-лимфоцитов в сравнении

с наивными их предшественниками

Завершившие антигензависимую дифференцировку Т-лимфоциты



характеризуются

hello_html_27029b02.gif

1. усилением экспрессии на своей поверхности молекул LFA-1 и CD2,

которые обеспечивают более эффективное взаимодействие эффекторных Т-лимфоцитов с адгезивными молекулами ICAM и LFA-3, обильно представленными на поверхности антигенпрезентирующих клеток (в то же время на поверхности большинства других клеток организма выраженность таких адгезивных молекул очень низкая, что защищает их от цитолитического действия Т-лимфоцитов)







обуславливает

hello_html_16029955.gifhello_html_51a75693.gif


тот факт, что антигенпрезентирующая клетка может выступать и как объект распознавания, и как объект цитолитического действия Т-киллеров

возможность непосредственного контакта Т-киллеров с клетками-мишенями (носителями антигенных детерминант)







2. развитием изменений в самом Т-клеточном рецепторе в результате антигензависимой активации Т-лимфоцитов


в частности, активированная антигенраспознающим Т-клеточным комплексом тирозинспецифическая фосфатаза (CD45) связывает Т-клеточный рецептор с корецепторами CD4 или CD8,

что обеспечивает

эффективное прохождение сигнала от антигенраспознающего комплекса Т-лимфоцита внутрь клетки


hello_html_m40c49339.gif




hello_html_m40c49339.gif





3. зрелые эффекторные Т-лимфоциты теряют на своей поверхности L-селектин, который был необходим наивным формам лимфоцитов для заселения периферических лимфоидных органов, но который оказывается не нужным и даже вредным при развитии иммунного ответа


В частности, L-селектин затрудняет миграцию и концентрацию зрелых Т-лимфоцитов в зоне проникновения патогена в связи с тем, что способствует их прохождению в любые периферические лимфоидные органы, а не строго в зону специфического патогена.


при этом

вместо L-селектина наивных Т-лимфоцитов в зрелых эффекторных клетках экспрессируется адгезин VLA-4, который позволяет им связываться с сосудами именно в зоне воспаления (с т.н. активированными сосудами, в эндотелии которых появляется специфичный к VLA-4 адгезин VCAM-1), проникать в эту зону и выполнять там свою антигеннейтрализующую функцию




hello_html_27029b02.gif




hello_html_m40c49339.gif









Дифференциальная роль различных антигенпрезентирующих клеток в инициации иммунного ответа

Антигенпрезентирующие клетки


обеспечивают


hello_html_2cb7bdb9.gif

  • предварительное расщепление антигена


  • последующую экспрессию на свою поверхность антигенных детерминант в иммуногенной форме (т.е. в комплексе с собственными молекулами гистосовместимости)





hello_html_m1f9dec7f.gifhello_html_m7f30f858.gifhello_html_mfb61f7.gif

Макрофаги

Дендритные клетки

В-лимфоциты



перерабатывают и презентируют Т-лимфоцитам

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

преимущественно корпускулярные антигены (бактерии, чужеродные или собственные генетически измененные клетки)

вирусные антигены

молекулярные антигены (продукты жизнедеятельности бактерий, в том числе их токсины)

































Участие макрофагов в презентации антигенов Т-лимфоцитам

МАКРОФАГИ


hello_html_5edae8ba.gif

способны благодаря своим углеводным рецепторам взаимодействовать с углеводными компонентами (преимущественно с маннозой) клеточной стенки бактерий или других генетически чужеродных клеток,

что делает возможным

их адгезию на поверхности макрофага и последующий фагоцитоз

после чего

внутри макрофага осуществляется внутриклеточное переваривание захваченного материала в фаголизосомах,

в результате чего

образуются сравнительно короткие антигенные детерминанты, которые в комплексе с собственными молекулами МНС, синтезирующимися в макрофаге, экспрессируются на его поверхность

причем

макрофаг до фагоцитоза характеризуется очень незначительным количеством молекул МНС II класса на своей поверхности и полным отсутствием костимулятроа В7


усиление экспрессии этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата антигенного материала и его внутриклеточного переваривания (т.е. после активации макрофага фагоцитозом)


возможно одним из факторов индукции синтеза костимулятора В7 является взаимодействие рецепторов клеточной поверхности макрофага с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными фрагментами клеточной стенки бактерий (углеводами, липополисахаридами)


взаимодействие же рецепторов макрофага с собственными погибшими клетками организма, а не микроорганизмами, не стимулирует запуск синтеза костимулятора В7, хотя антигенные детерминанты, возникающие в результате частичного разрушения фагоцитированных собственных клеток в комплексе с молекулами МНС II класса на поверхность макрофага поступают, но в отсутствие костимулятора В7 не способны активировать Т-лимфоциты, что и препятствует развитию реакции против собственных молекул и клеток


Так, купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов, дефектные и старые эритроциты (выступают в качестве "дворников" в организме). При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитов собственные антигены, являющиеся результатом деградации захваченных отживших клеток, не в состоянии индуцировать аутоиммунный ответ




hello_html_27029b02.gif

hello_html_27029b02.gif



hello_html_27029b02.gif




hello_html_27029b02.gif


hello_html_27029b02.gif




hello_html_27029b02.gif





hello_html_27029b02.gif







hello_html_27029b02.gif













Участие дендритных клеток в презентации антигенов Т-лимфоцитам

Дендритные клетки


представлены

hello_html_m2dd66148.gif


в периферических органах иммунной системы, формируя в них сетевидную паренхиму, укрепленную ретикулиновыми волокнами



hello_html_27029b02.gif

  • отросчатые,

  • не подвижны

  • не способны к фагоцитозу




между тем

hello_html_1e648298.gif

обладают способность путем пиноцитоза поглощать любые вирусы, тогда как большинство других клеток организма характеризуется высокой тропностью к строго определенным вирусам, а макрофаги не способны своими углеводными рецепторами взаимодействовать с нуклеопротеидами вирусов и фагоцитировать их (при этом некоторые вирусы, но далеко не все, способны проникать в макрофаги путем пиноцитоза)







следовательно,

hello_html_51db5aab.gif

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ дендритных клеток заключается в подготовке к распознаванию Т-лимфоцитами именно вирусных антигенов, тогда как макрофаги преимущественно презентуют Т-лимфоцитам бактериальные антигены





Поглощенные путем пиноцитоза вирусные частицы внутри дендритных клеток благодаря ферментам протеосомного комплекса подвергаются

  • частичному расщеплению,

  • после чего сравнительно короткие компоненты вирусных частиц ассоциируются с молекулами МНС I или II классов и поступают на поверхность дендритных клеток

hello_html_18f6170d.gif



























ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ, в отличие от макрофагов,

характеризуются

постоянной выраженной экспрессией и соответственно постоянным присутствием на своей поверхности молекул МНС I и II классов, а также костимулятора В7






что делает возможным

hello_html_77f4532b.gifhello_html_51a75693.gif


представление антигенных детерминант вирусных частиц, проникших в дендритную клетку, на ее поверхности в комплексе с молекулами МНС I или II классов

двойное стимулирование наивных Т-лимфоцитов после контакта их антигенраспознающих рецепторов с комплексами "антигенная детерминанта - молекула МНС" на поверхности дендритных клеток,


что не опасно в плане развития аутоиммунного процесса против собственных клеток, поскольку дендритные клетки не способны к фагоцитозу (а, следовательно, в отличие от макрофагов, не способны фагоцитировать собственные поврежденные или погибшие клетки и представлять их антигенные детерминанты на своей поверхности)





hello_html_m40c49339.gif





hello_html_m1fbb13c0.gifhello_html_17931d58.gif




комплекс "антигенная детерминанта-молекула МНС I класса" активирует CD8 Т-клетки, которые превращаются в функционально зрелые цитотоксические Т-клетки, уничтожающие клетки, зараженные вирусными частицами, и клетки, имеющие на своей поверхности вирусные антигены

комплекс "антигенная детерминанта-молекула МНС II класса" активирует СD4 Т-клетки, превращающиеся в функционально зрелые Т-клетки воспаления и Т-хелперы







hello_html_m667cd711.gifhello_html_m356f7992.gif


Т-клетки воспаления

  • взаимодействуют с вирусзараженными макрофагами и дендритными клетками,

  • стимулируют внутриклеточное разрушение ими вируса

Т-хелперы

  • принимают участие в активации В-лимфоцитов и Т-киллеров, рецепторы которых проявляют специфичность в отношении антигенных детерминант данного вируса

























Предшественники дендритных клеток


по мнению некоторых специалистов

hello_html_3568f65e.gif

клетки Лангерганса эпителия кожи



hello_html_29d1a0a5.gif

  • способны к фагоцитозу,

  • но первоначально не экспрессируют на своей поверхности костимулятор В7



hello_html_m3427899a.gif

находясь в составе кожного эпителия, принимают участие в изоляции микроорганизмов


в частности,


hello_html_m46ca2922.gif

путем фагоцитоза они способны поглощать различные антигены, проникшие через эпителиальный пласт (микроорганизмы, вирусные частицы, токсины бактерий)

после чего

мигрируют по лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы, доставляя туда антигенные детерминанты, проникшие через поверхность эпителиального пласта,

что делает возможным


активацию наивных Т- и В-лимфоцитов соответствующей специфичности и возможность развития иммунного ответа еще до попадания собственно чужеродных субстанций в лимфатический узел. Причем после миграции клеток Лангреганса в лимфатический узел, они оседают там и трансформируются в типичные неподвижные и не способные к фагоцитозу дендритные клетки с поверхностным костимулятором В7, что создает условия для включения в иммунный ответ CD8- и CD4 Т-клеток


hello_html_m40c49339.gif





hello_html_m40c49339.gif































Участие В-лимфоцитов в презентации антигена Т-лимфоцитам

В-лимфоциты


типичны для

hello_html_m44d0048a.gif

  • лимфоидной ткани периферических органов иммунной системы (в большом количестве содержаться в неинкапсулированных лимфоидных фолликулах соединительной ткани, лимфатических узлов и белой пульпы селезенки)

  • диффузно встречаются в рыхлой волокнистой соединительной ткани всех полых и неполых внутренних органов





характеризуются


hello_html_432ee34a.gif

  • постоянным присутствием на своей поверхности антигенраспознающих рецепторов определенной специфичности (представленных мономерной формой IgМ)

  • выраженной экспрессией молекул МНС II класса,

  • но при этом отсутствием костимулятора В7 на поверхности неактивированных В-лимфоцитов








Участие В-лимфоцитов в преобразовании антигенов в иммунногенную для Т-лимфоцитов форму

В-лимфоциты своими иммунноглобулиновыми рецепторами распознают и взаимодействуют с определенными специфичными по отношению к ним антигенами, находящимися в межклеточных щелях




при этом

hello_html_139e34d5.gif

как правило, иммунноглобулиновые рецепторы на поверхности В-лимфоцитов вступают во взаимодействие с белковыми антигенами (чужеродными белками, токсинами или другими продуктами жизнедеятельности бактерий)




hello_html_bc83027.gif

образующийся комплекс "иммуноглобулиновый рецептор - антиген" путем эндоцитоза в составе фагосом проникает внутрь В-лимфоцита, после чего фагосомы сливаются с лизосомами с образованием фаголизосом

взаимодействие углеводных рецепторов В-лимфоцита с полисахаридами или липополисахаридами клеточной стенки бактерий






частичное расщепление антигенного материала под влиянием лизосомальных ферментов

hello_html_m2dd66148.gifhello_html_m3427899a.gif

активация синтеза в В-лимфоците костимулятора В7 и его выход на поверхность



слияние фаголизосом с вакуолями аппарата Гольджи, в которых содержаться молекулы МНС II класса

hello_html_m3427899a.gif

hello_html_m515ba679.gif



hello_html_m3427899a.gif

образование комплексов "антигенная детерминанта - молекула МНС II класса"



hello_html_m3427899a.gif

выведение комплексов на поверхность В-лимфоцита и презентация для распознавания наивным СD4 Т-клеткам соответствующей специфичности




hello_html_m3427899a.gif

полноценное двусигнальное стимулирующее влияние В-лимфоцита на определенные наивные CD4 Т-лимфоциты, антигенраспознающие рецепторы которых стерически соответствуют представленной на поверхности В-лимфоцита антигенной детерминанте



ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТОРНЫХ ФОРМ Т-ЛИМФОЦИТОВ

Эффекторные формы Т-лимфоцитов



hello_html_m667cd711.gifhello_html_27029b02.gifhello_html_m36c9b856.gif


Т-киллеры

(цитотоксические Т-лимфоциты, CD8 Т-клетки)

CD4 Т-клетки воспаления

Н1-клетки)

CD4 Т-хелперные клетки

Н2-клетки)








Характеристика Т-киллеров

Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты, CD8 Т-клетки)



hello_html_m2dd66148.gif

  • дифференцируются из наивных Т-лимфоцитов в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, ассоциированными с молекулами МНС I класса и представленными на поверхности макрофагов и дендритных клеток


  • вступают в непосредственное взаимодействие с клетками, имеющими соответствующие антигенные детерминанты, и вызывают повреждение мембраны этих клеток, что сопровождается ГИБЕЛЬЮ ЧУЖЕРОДНЫХ или СОБСТВЕННЫХ ИЗМЕНЕННЫХ КЛЕТОК-НОСИТЕЛЕЙ АНТИГЕННОЙ ДЕТЕРМИНАНТЫ


  • являются главными эффекторными Т-лимфоцитами при вирусной инфекции, опухолевом росте и отторжении трансплантанта

при этом


Т-киллеры, не повреждая собственные ткани в целом, способствуют освобождению организма от ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, уничтожая только пораженные вирусом клетки. Гуморальные специфические иммунные реакции при вирусной инфекции, также как и при других внутриклеточных патогенах, являются гораздо менее эффективными, поскольку специфические антитела против вирусных антигенных детерминант получают возможность взаимодействия с ними только после гибели вирусзараженной клетки и выхода внутриклеточных патогенов в межклеточное пространство















hello_html_m40c49339.gif






















Реализация цитолитического действия CD8 Т-клеток

1. Распознавание наивными CD8 Т-лимфоцитами антигенной детерминанты,

находящейся в комплексе с молекулами МНС I класса на поверхности антигенпредставляющих клеток, которое сопровождается их пролиферацией и дифференцировкой до зрелых эффекторов – Т-киллеров (эффекторных CD8 Т-клеток)


при этом

собственно распознавание антигена предшественниками CD8 Т-клеток является зачастую недостаточным для их превращения в эффекторные Т-киллеры, необходима также помощь Т-хелперов и макрофагов







hello_html_m27b8ced9.gif













































2. Активация наивных CD8 Т-клеток осуществляется 3 способами:


  • активация наивных CD8 Т-клеток в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами преимущественно вирусного происхождения, фиксированными на поверхности ретикулярных дендритных клеток


такое взаимодействие является достаточным для активации CD8 Т-клеток поскольку дендритные клетки характеризуются постоянным высоким уровнем экспрессии костимулятора В7

как следствие

дерепрессируется ген, кодирующий интерлейкин-2


образующийся в CD8 Т-клетках интерлейкин-2 аутокринным путем стимулирует их пролиферацию и дифференцировку до зрелых цитотоксических лимфоцитов



  • активация наивных CD8 Т-клеток в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами вирусных или трансплантационных антигенов, фиксированными на поверхности макрофагов, происходящая с участием Т-хелперов


некоторые вирусные и трансплантационные антигенные детерминанты, очевидно, по причине своей слабой иммуногенности не способны полноценно активировать наивные CD8 Т-клетки или стимулировать нормальную выработку кофактора В7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток

в связи с этим

для полноценной активации наивных CD8 Т-клеток требуется участие Т-хелперов, вырабатывающих интрелейкин-2, который стимулирует антигенпрезентирующие клетки к синтезу костимулятора В7. Таким образом, Т-хелперы, вырабатывая интерлейкин-2, принимают участие в полноценной антигензависимой активации Т-киллеров



  • активация наивных CD8 Т-клеток в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, фиксированными на поверхности клеток, характеризующихся постоянным отсутствием костимулятора В7 (даже после антигенной стимуляции), что характерно для большинства соматических клеток организма


при таком способе активации CD8 Т-клеток определяющую роль играют активированные контактом с данной антигенной детерминантой Т-хелперы, вырабатывающие интерлейкин-2, который непосредственно активирует наивные CD8 Т-клетки, частично активированные контактом с антигенной детерминантой, к превращению в окончательно зрелые формы


окончательно зрелые Т-киллеры, контактируя с различными соматическими клетками организма, имеющим на своей поверхности данную антигенную детерминанту, вызывают гибель таких клеток







hello_html_3568f65e.gif



hello_html_m40c49339.gif



hello_html_27029b02.gif









hello_html_27029b02.gif





hello_html_m3427899a.gif













hello_html_27029b02.gif






hello_html_27029b02.gif







  1. Собственно процесс лизиса измененных собственных вирусинфицированных и раковых клеток или чужеродных клеток трансплантированной ткани


специфическое связывание Т-киллеров с поверхностным чужеродным антигеном (пептидами вирусных, трансплантационных, раковых антигенов); взаимодействие антигенраспознающего рецептора Т-киллера с соответствующим антигеном усиливается дополнительными неспецифическими молекулярными структурами клеточной поверхности, которые обеспечивают наиболее эффективную динамическую адгезию между клетками


обуславливает развитие


т.н. "летального удара", представляющего собой основное событие, которое предопределяет гибель клетки-мишени. В этот момент под влиянием преимущественно вырабатываемого Т-киллером фактора некроза опухоли β (ФНО β) происходит:

  • повышение проницаемости мембраны клетки-мишени для ряда ионов (натрия, калия)

  • и нарушение работы Na+/K+-насоса,

что сопровождается

изменением внутриклеточного содержания ионов в клетке-мишени


Механическое разобщение на этой стадии Т-киллера и клетки-мишени не спасает ее от гибели


собственно гибель клетки-мишени вследствие

  • насасывания ею воды,

  • увеличения ее объема

  • и, как следствие, разрыва ее мембраны.


При этом сам Т-киллер сохраняется и способен к дальнейшему цитолитическому действию на другие клетки, имеющие на своей поверхности соответствующую антигенную детерминанту











hello_html_1b12c097.gif










hello_html_149e63ba.gif




hello_html_m40c49339.gif




























СПОСОБЫ ГИБЕЛИ КЛЕТКИ, которые могут реализоваться при действии Т-киллеров



hello_html_50f462db.gifhello_html_32eac4d0.gifhello_html_37095b6d.gif

Некроз клетки

Апоптоз клетки

(или запрограммированная гибель клетки)



связан с

hello_html_27029b02.gif

является зачастую

hello_html_27029b02.gif

физиологически нормальным процессом, но может также стимулироваться Т-киллерами

  • нарушениями в

  • мембране клетки

  • или цитоплазме

    • и не затрагивает существенно ядра





hello_html_m3427899a.gif

В норме апоптоз возникает при

  • завершении периода жизни клетки,

  • тканеобразовании,

  • метаморфозе у многоклеточных организмов

и связан с

  • фрагментацией ДНК под действием активированных эндонуклеаз,

  • разрушением ядра,

  • изменением морфологии клетки,

что приводит к

гибели


зачастую проявляется в

hello_html_m40c49339.gif


ОБРАЗОВАНИИ ПОР В МЕМБРАНЕ,

что приводит к

изменению

  • ее проницаемости для ионов,

  • осмотического давления,

  • насасыванию воды,

  • набуханию клетки,

  • разрыву ее мембраны

и как следствие,

гибели клетки



hello_html_27029b02.gifhello_html_3568f65e.gif





hello_html_180404a.gif


hello_html_27029b02.gif


hello_html_m24a88a54.gif


К некрозу могут приводить:


  • повреждающее мембрану клетки действие некоторых антител,


  • атака клеток мембранноатакующим комплексом, возникающим в результате активации системы комплемента,


  • а также цитотоксическое действие Т-киллеров, которые путем выработки перфоринов (в том числе фактора некроза опухоли β) приводят к образованию пор в мембране клетки-мишени

























Механизм индукции апоптоза клеток-мишеней Т-киллерами


Т-киллеры способны индуцировать апоптоз клеток-мишеней путем выработки после распознавания своими рецепторами антигенных детерминант специальных секреторных гранул, содержащих цитотокины (белковой природы)


некоторые цитотокины, в частности, перфорин, полимеризуясь, образует поры в мембране клетки-мишени


через эти поры начинают двигаться не только ионы, но и проникает внутрь клетки-мишени другие цитотокины, называемые фрагментинами (или грензимами) и обладающими свойствами пищеварительных ферментов


фрагментины, проникая внутрь клетки через поры, образованные перфоринами, вызывают повреждение ядерной мембраны и последующую фрагментацию ДНК


кроме фрагментинов внутрь клетки-мишени проникает также вырабатываемый Т-киллерами ИНТЕРФЕРОН γ, который оказывает прямое повреждающее действие на размножение вирусов, препятствуя распространению инфекции. Кроме того, интерферон γ увеличивает экспрессию молекул МНС I класса внутри клетки-мишени, что обеспечивает лучшее распознавание Т-киллерами вирусных пептидов, находящихся на поверхности инфицированных клеток. Интерферон γ способен также активировать макрофаги, благодаря чему они мигрируют в зону проникновения вирусной инфекции, где выступают и как антигенпрезентирующие для Т-лимфоцитов клетки, и как эффекторные клетки, разрушающие вирусные частицы




hello_html_27029b02.gif



hello_html_27029b02.gif




hello_html_27029b02.gif



hello_html_27029b02.gif





































Характеристика CD4 Т-клеток

CD4 Т-клетки



после заселения периферических лимфоидных органов должны пройти дополнительный этап развития, в результате которого они превращаются в наивные ТH0-клетки

hello_html_4d8284e6.gif




hello_html_m3427899a.gif

ТH0-клетки приобретают способность своими антигенраспознающими рецепторами взаимодействовать с антигенными детерминантами, представленными на поверхности антигенпредставляющих клеток





что сопровождается

hello_html_27029b02.gif

антигензависимой активацией ТH0-клеток



могут дифференцироваться

hello_html_16029955.gifhello_html_4e50d372.gif


либо в зрелые ТH1-клетки

(Т-клетки воспаления)

либо в зрелые ТH2-клетки

(Т-хелперы)




hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

эти два типа функционально зрелых CD4 Т-клеток не отличаются друг от друга по фенотипическим маркерам своей поверхности, но зато характеризуются секрецией разных цитокинов





hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

цитокины Т-клеток воспаления преимущественно оказывают влияние на макрофаги


активируют их к уничтожению проникших внутриклеточных паразитов, антигенные детерминанты которых презентированы на поверхности макрофага и активировали ТH0-клетки к превращению в ТH1-клетки

цитокины, продуцируемые Т-хелперами (самым главным является интерлейкин-2),

преимущественно влияют на В-лимфоциты,


  • способствуют их окончательной антигензависимой дифференцировке в плазматические клетки, усиленно продуцирующие антитела по отношению к антигенным детерминантам, активировавшим Т-хелперы


  • кроме того, интерлейкин-2 Т-хелперов может также способствовать нормальной антигензависимой дифференцировке CD8 Т-клеток до функционально зрелых Т-киллеров




hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif























Предполагаемые механизмы, направляющие дифференцировку CD4 ТH0-клеток в направлении Т-клеток воспаления или Т-хелперов

Дифференцировка CD4 ТH0-клеток


в направлении



Т-клеток воспаления H1-клеток)

Т-хелперов H2-клеток)


происходит под влиянием следующих факторов

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif


  • само по себе распознавание CD4 ТH0-клетками антигенных детеминант, представленных на поверхности макрофагов, стимулирует их к превращению в Т-клетки воспаления


  • макрофаги после фагоцитоза чужеродных субстанций, начинают продуцировать интерлейкин-12


  • макрофаги, презентируя на своей поверхности антигенные детерминанты нафагоцитирован-ного материала, активируют нормальные киллеры, которые,

    • с одной стороны, путем выработки перфорина способствуют повреждению мембраны зараженных внутриклеточными паразитами клеток,

    • а с другой – вырабатывают интерферон-γ


Интерлейкин-12, продуцируемый активированными макрофагами, и интерферон-γ, вырабатываемый естественными киллерами, способству-ют дифференцировке CD4 ТH0-клеток в Т-клетки воспаления

происходит после контакта антигенраспознающих рецепторов ТH0-клеток с антигенными детерминан-тами, представленными на поверхности В-лимфоцита.


кроме того, развитию Т-хелперов способствует также интерлейкин-4, который продуцируется тучными клетками и базофилами, активированными иммунными комплексами. Интерлейкин-4 в последующем продуцируется самими Т-хелперами и является одним из факторов, способствующих пролиферации В-лимфоцитов и превращению их в плазматические клетки


Интерлейкин-4 способствует:

  • дифференцировке CD4 ТH0-клеток в Т-хелперы,

  • тормозит превращение CD4 ТH0-клеток в Т-клетки воспаления.


Кроме того, интерлейкин-4

    • способствует повышению продукции плазматическими клетками IgE

    • выступает в роли ростового фактора и для предшественников Т-киллеров (CD8 Т-клеток)

    • способен активировать экспрессию молекул II класса в макрофагах, что способствует усилению их антигенпредставля-ющей функции,

    • усиливает экспрессию рецепторов к Fc-фрагментам IgG в макрофагах, тем самым улучшая условия для фиксации иммунных комплексов на поверхности макрофагов и последующего их фагоцитоза













































Механизмы эффекторного действия Т-клеток воспаления

CD4 Т-клетки воспаления Н1-клетки)



  • дифференцируются из наивных CD4 Т-лимфоцитов в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, ассоциированными с молекулами МНС II класса и представленными на поверхности макрофагов и дендритных клеток


  • непосредственно взаимодействуют с макрофагами-носителями антигенной детерминанты и активируют их к ВНУТРИКЛЕТОЧНОМУ УНИЧТОЖЕНИЮ ПАТОГЕНА (особенно эффективны в борьбе с такими внутриклеточными паразитами, которые сохраняют жизнеспособность внутри макрофага и используют его в качестве среды обитания (возбудители лепры, чумы, туберкулеза и некоторых других особо опасных инфекционных заболеваний))














hello_html_7d39bd93.gif

Т-клетки воспаления после контакта с антигенными детерминантами тратят часы на синтез de novo определенных медиаторов, побуждающих макрофаги-носители антигенных детерминант к активизации внцтриклеточного уничтожения патогенов


синтезированные в Т-клетках воспаления медиаторы в составе микровезикул проникают в макрофаг в месте его контакта с Т-клеткой воспаления (такой прямой способ передачи медиаторов Т-клеток воспаления макрофагам наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние неинфицированные клетки)





hello_html_67dda610.gif







в качестве основного медиатора Т-клетки воспаления выступают

hello_html_1b12c097.gif



интерферон γ является наиболее характерным цитокином Т-клеток воспаления (в Т-хелперах он не синтезируется, вследствие чего они не способны активировать инфицированные макрофаги обычным путем)




стимулирует


hello_html_27029b02.gif

ряд биохимических изменений в макрофагах, обеспечивающих резкое усиление их антибактериальной активности (в том числе, вызванных усиленной продукцией макрофагом фактора некроза опухоли ).


  • в частности, под действием интерферона γ наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами.

  • более того, процесс фагоцитоза сопровождается кислородным взрывом, в результате которого образуются очень токсичные продукты метаболизма кислорода.

  • интерферон γ стимулирует экспрессию в активированных макрофагах фактора некроза опухоли , который, наряду с интерфероном γ, оказывает костимулирующее действие на дальнейший процесс активации макрофагов и повышение их антибактериальной активности.

  • кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул МНС II класса и рецепторов к фактору некроза опухоли , что приводит к вовлечению в реакцию дополнительных наивных Т-лимфоцитов




hello_html_27029b02.gif













Гуморальные факторы, продуцируемые Т-клетками воспаления

CD4 Т-клетки воспаления Н1-клетки)


продуцируют


hello_html_m5a4b6aeb.gif

фактор некроза опухоли β (лимфотоксин)


вызывает повреждение ДНК инфицированного макрофага и тем самым способствует его гибели


отмеченное действие фактора некроза опухоли β потенцируется интерфероном γ и проявляется не только в отношении инфицированных макрофагов, но и фибробластов соединительной ткани, что облегчает дальнейшее проникновение иммуннокомпетентных клеток к месту локализации инфекции


hello_html_27029b02.gif



hello_html_662f9ae6.gif





интерлейкин-3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор


индуцируют моноцитопоэз в красном костном мозге



hello_html_27029b02.gif




фактор некроза опухоли β и маркофагальный хемотаксический фактор


активируют сосуды в очаге воспаления и усиливают миграцию макрофагов из кровяного русла в очаг локализации инфекции


hello_html_27029b02.gif





макрофагингибирующий фактор


способствует заякариванию проникших в инфицированный очаг макрофагов, снижая их подвижность


hello_html_27029b02.gif



таким образом,

hello_html_m40c49339.gif

Набор продуцируемых активированными Т-клетками воспаления цитокинов обеспечивает многопрофильное развитие клеточного иммунного ответа, при этом сами Т-клетки воспаления выступают в качестве организаторов адекватного иммунного ответа
















Механизмы эффекторного действия Т-хелперов

CD4 Т-хелперные клетки Н2-клетки)



hello_html_m3427899a.gif

  • дифференцируются из наивных CD4 Т-лимфоцитов в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, ассоциированными с молекулами МНС II класса и представленными на поверхности В-лимфоцитов


  • развитию Т-хелперов способствует также интерлейкин-4, который продуцируется тучными клетками и базофилами, активированными иммунными комплексами









hello_html_27029b02.gif

эффекторные (зрелые) CD4 Т-хелперы



продуцируют

hello_html_50f462db.gifhello_html_m356f7992.gif

интерлейкин-4

интерлейкин-2



hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gifhello_html_m73830021.gif


через посредство продуцируемого Т-хелперами интерлейкина-2, а также в результате непосредственного контакта своих антигенраспозна-ющих рецепторов с антигенной детерминантой, ассоциированной с молекулой МНС II класса, соответствующих В-лимфоцитов


Т-хелперы


стимулируют В-лимфоциты к превращению в плазматические клетки

способствует


  • пролиферации В-лимфоцитов и превращению их в плазматические клетки


  • повышению продукции плазматическими клетками IgE









hello_html_27029b02.gif

кроме того,


интерлейкин-4


  • выступает в роли ростового фактора и для предшественников Т-киллеров (CD8 Т-клеток),


  • способен активировать экспрессию молекул II класса в макрофагах, что способствует усилению их антигенпредставляющей функции,


  • стимулировать синтез рецепторов к Fc-фрагментам IgG в макрофагах, тем самым улучшая условия для фиксации иммунных комплексов на поверхности макрофагов и последующего их фагоцитоза

hello_html_27029b02.gif





















Формы клеточного иммунного ответа

Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)



hello_html_27029b02.gif

  • возникает спустя 24-48 часов после введения патогенна


  • сопровождается развитием локального воспаления в месте введения патогена или продуктов его жизнедеятельности (в частности, убитых микобактерий туберкулеза или туберкулина),

что обуславливает

  • локализацию возбудителя в месте инъекции и невозможность его распространения по организму, поскольку очаг воспаления не дает распространяться возбудителю в окружающие ткани

  • при этом на месте инъекции возникает воспалительный узелок, характеризующийся скоплением большого количества лимфоцитов и макрофагов.


Макрофаги в очаге воспаления

    • фагоцитируют возбудитель и продукты его жизнедеятельности,

    • подвергают их предварительному расщеплению и представляют антигенные детерминанты в комплексе с молекулами МНС II класса на своей поверхности


Определенные клоны наивных (нулевых) лимфоцитов, комитированные на антигенные детерминанты патогена (в частности, бацилл туберкулеза), в очаге воспаления получают возможность взаимодействовать с этими детерминантами, представленными на поверхности макрофагов

в результате чего


происходит антигензависимая активация незрелых лимфоцитов и превращение их в окончательно зрелые эффекторные клетки. Причем преимущественно образуются Т-клетки воспаления и Т-хелперы вследствие контакта наивных CD4 Т-клеток с комплексами "антигенная детерминанта – молекула МНС II класса" на поверхности макрофагов


Предварительная иммунизация животных путем подкожного введения возбудителя, с одной стороны, делает невозможным распространение возбудителя по организму и его гибель, а с другой – приводит к появлению специфичных по отношению к антигенным детерминантам возбудителя Т-клеток памяти, а также зрелых эффекторных Т-клеток воспаления и Т-хелперов





hello_html_27029b02.gif
















hello_html_1b12c097.gif





















Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)


hello_html_27029b02.gif

возникает при пересадке реципиенту аллотрансплантата, содержащего иммунокомпетентные клетки,

в результате чего

начинается реакция этих иммунокомпетентных клеток трансплантата против антигенов реципиента


такая реакция в клинике возникает при пересадке человеку лимфоидной или миелоидной ткани с целью компенсации врожденной или приобретенной иммунологической недостаточности


при этом

иммунокомпетентные клетки пересаженного трансплантанта после контакта с генетически чужеродными для них антигенами тканей реципиента начинают антигензависимую пролиферацию и дифференцировку


в результате чего

возникает антигенспецифическая реакция этих клеток против тканей реципиента


в процесс этой реакции включаются преимущественно

  • предшественники CD8 Т-клеток, дифференцирующиеся в Т-киллеры,

  • и предшественники CD4 Т-клеток, дифференцирующихся в Т-хелперы.


Результатом реакции является накопление большого количества зрелых Т-киллеров трансплантата. При этом наряду с агрессией этих клеток против тканей реципиента, наблюдается увеличение регионарных лимфатических узлов и селезенки за счет как антигензависимой пролиферации Т-лимфоцитов трансплантата, так и за счет привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента


таким образом,

реакция трансплантат против хозяина обеспечивается преимущественно Т-киллерами трансплантата




hello_html_m3427899a.gif


hello_html_27029b02.gif



hello_html_1b12c097.gif





hello_html_1b12c097.gif


hello_html_m40c49339.gif





hello_html_m3427899a.gif





hello_html_m40c49339.gif


















Реакция отторжения трансплантата



возникает при пересадке каких-то тканей донора, отличающихся по генам гистосовместимости от реципиента (т.е. при аллотрансплантации)




время отторжения первичного трансплантата составляет около 14 дней, тогда как после вторичной трансплантации тканей от того же донора оно сокращается до 5-7 дней



включает два компонента



Специфический


связан в основном с активностью Т-киллеров (хотя определенную роль играют и Т-хелперы, Т-клетки воспаления и плазматические клетки, продуцирующие антитела)

Неспецифический


проявляется в виде воспаления и обеспечивается участием активированных Т-клетками воспаления макрофагов, а также активированных иммунными комплексами натуральных киллеров








состоит из 3 этапов


  1. Распознавание чужеродных антигенов трансплантата иммунокомпетентными клетками реципиента


В процесс распознавания вступают

    • предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8 Т-клеток),

    • предшественники хелперных и воспалительных Т-клеток (CD4 Т-клеток, ТН0 клетки)


после распознавания антигена эти клетки мигрируют в ближайшую лимфоидную ткань (например, в регионарный лимфатический узел)


Процесс распознавания иммунокомпетентными клетками антигенов трансплантата может происходить не только в зоне трансплантата, но и в регионарной лимфоидной ткани вследствие проникновения в нее антигенов трансплантата






hello_html_m40c49339.gif























2. Антигензависимый лимфоцитопоэз (созревание и накопление эффекторов противотрансплантационной реакции), происходящий в ближайшей к трансплантату лимфоидной ткани


В лимфоидной ткани антигенные детерминанты, возникающие после предварительного расщепления антигенов трансплантата в макрофагах и В-лимфоцитах, в комплексе с молекулами МНС поступают на поверхность этих клеток








Комплекс "антиген-молекула МНС II класса" на поверхности макрофага

распознается


предшественниками CD4 Т-клеток, которые после антигенной стимуляции дифференцируются в

Т-клетки воспаления

комплекс "антиген-молекула МНС I класса" на поверхности макрофага

распознается


предшественниками CD8 Т-клеток, которые после созревания превращаются в зрелые эффекторные цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры)

Комплекс "антиген-молекула МНС II класса" на поверхности

В-лимфоцита

распознается


наивными CD4 Т-клетками, которые дифференцируются в Т-хелперы




hello_html_1b12c097.gifhello_html_1b12c097.gif

hello_html_m40c49339.gif






hello_html_27029b02.gif


появление Т-хелперов способствует активации определенных, коммитированных на данный антиген, В-лимфоцитов, превращению их в плазматические клетки,

что обуславливает

накопление специфичных по отношению к антигену антител


Таким образом, помимо эффекторов клеточного иммунитета в лимфоидной ткани идет процесс формирования эффекторов гуморального иммунного ответа



hello_html_27029b02.gif
























3. Разрушение трансплантата


Осуществляется под влиянием накопившихся в ближайшей к трансплантату периферической лимфоидной ткани специфических эффекторов клеточного и гуморального ответа






Т-киллеры


своими антигенраспознающими рецепторами вступают в контакт с чужеродными антигенными детерминантами клеток тарнсплантанта


путем повреждения мембран этих клеток обеспечивают их лизис

Т-клетки воспаления


после взаимодействия с антигенами трансплантата начинают активную секрецию хемотаксического макрофагингибирующего фактора,

который

  • привлекает в зону трансплантата макрофаги,

  • препятствует эмиграции макрофагов из этой зоны

  • оказывает на макрофаги активирующее действие, усиливая их фагоцитарную активность и процессы внутриклеточного переваривания

hello_html_m3427899a.gifhello_html_m3427899a.gif

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif





hello_html_27029b02.gif

hello_html_27029b02.gif









Антитела, специфичные в отношении антигенов трансплантата, после контакта с антигенами образуют иммунные комплексы




hello_html_27029b02.gif

  • фиксируются на поверхности макрофагов, оказывая опсонизирующее фагоцитоз антигенов действие

  • через посредство Fc-участков антител взаимодействуют с соответствующими рецепторами натуральных киллеров, которые вызывают повреждение мембраны антигенсодержащих чужеродных клеток и тем самым подвергают их антителозависимому цитолизу (т.е. натуральные киллеры, подобно макрофагам, принимают участие в неспецифическом уничтожении антигенов)








hello_html_4dc55a40.gif


Таким образом, в реакцию отторжения трансплантата включаются

  • как специфические участникиТ-киллеры, CD4 Т-клетки воспаления, CD4 Т-хелперы, В-лимфоциты и специфические иммуноглобулины, продуцируемые потомками В-лимфоцитов – плазматическими клетками,


  • так и неспецифические защитные факторы – активированные Т-клетками воспаления макрофаги, фагоцитирующие и переваривающие чужеродные клетки, и натуральные киллеры, осуществляющие антителозависмый лизис чужеродных клеток трансплантата












Характеристика В-системы иммунитета


В-система иммунитета


обеспечивает

включает

hello_html_m47435e5b.gifhello_html_3be52f78.gif

реализацию специфических гуморальных иммунных реакций



обеспечивает


1. красный костный мозг

первичный (доантигенный) В-лимфоцитопоэз


hello_html_m1a560f9e.gif

в результате которого

hello_html_m40c49339.gif

образуются наивные специфичные В-лимфоциты



обеспечивают после созревания


продукцию специфических антител в случае антигенной агрессии


2. В-клетки

hello_html_687ea56e.gif

представлены клетками различной степени зрелости

hello_html_33d729c9.gif


от про-В-клеток красного костного мозга до плазмоцитов, заселяющих периферические лимфоидные структуры и активно синтезирующих и секретирующих "на экспорт" иммуноглобулины







3. различные классы иммуноглобулинов

в пределах каждого класса существует большое разнообразие антител по специфичности к антигенным детерминантам


hello_html_76978024.gif





















Процесс первичного В-лимфоцитопоэза


осуществляется в

в ходе его

hello_html_m54ffa5ff.gifhello_html_m356f7992.gif

красном костном мозге

происходит реорганизация генов, кодирующих вариабельные домены тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов




в результате чего

hello_html_27029b02.gif

дифференцирующийся наивный В-лимфоцит синтезирует антитела определенной специфичности



первоначально

hello_html_27029b02.gif

наивный В-лимфоцит синтезирует мономерный IgМ, выступающий в качестве его антигенраспознающего рецептора



в результате

hello_html_m6108faf7.gifhello_html_51a75693.gif

одновременно


клон В-лимфоцитов, образующийся из такой клетки, несет иммуноглобули-новый рецептор, способный реагировать только на один антигенный эпитоп

клоны, экспрессирующие иммуногло-булиновые рецепторы к собственным антигенам, УНИЧТОЖАЮТСЯ на СТАДИИ ДОАНТИГЕННОЙ ДИФ-ФЕРЕНЦИРОВКИ в красном костном мозге и не принимают участия в дальнейшем становлении В-системы

































ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ специфического гуморального иммунитета


состоит в том, что он обеспечивает

hello_html_m7f0bf53.gif

эффективную борьбу с ВОЗБУДИТЕЛЯМИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ или ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ и их ТОКСИНАМИ, находящимися ВО ВНЕКЛЕТОЧНОЙ СРЕДЕ





при этом

hello_html_27029b02.gif

Пребывание ПАТОГЕНА в жидких средах организма может быть

  • относительно длительным (в случае с внеклеточными патогенами),

  • или более коротковременным (при поражении организма внутриклеточными бактериями или вирусами), но ОНО ОБЯЗАТЕЛЬНО ИМЕЕТ МЕСТО





hello_html_m468c075d.gif

при НОРМАЛЬНОМ ФУНКЦИОНИРОВАНИИ иммунной системы



hello_html_27029b02.gif

ПАТОГЕНЫ и их ТОКСИНЫ, оказавшиеся вне клеток хозяина



подвергаются

hello_html_27029b02.gif

действию АНТИТЕЛэффекторных молекул В-системы иммунитета, продуцируемых потомками В-лимфоцитов – ПЛАЗМАТИЧЕСКИМИ КЛЕТКАМИ




























Формы участия АНТИТЕЛ в иммунном ответе




1. НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ ПАТОГЕНА


достигается благодаря

возникает в случае

hello_html_2b2aa677.gifhello_html_27029b02.gifhello_html_m356f7992.gif


образованию иммунных комплексов

молекулярных патогенов

корпускулярных патогенов


проявляется в

hello_html_m40c49339.gifhello_html_m40c49339.gif


в связывании ПАТОГЕНА с АНТИТЕЛАМИ и последующей НЕЙТРАЛИЗАЦИИ иммунных комплексов

в блокаде рецепторного взаимодействия ПАТОГЕНА с инфицируемой клеткой хозяина


(т.е. АНТИТЕЛА, связываясь с КОРПУСКУЛЯРНЫМ ПАТОГЕНОМ, ПРЕПЯТСТВУЮТ взаимодействию его лигандов с рецепторами определенных, поражаемых этим патогеном, клеток организма-хозяина).










что обуславливает

hello_html_27029b02.gif


препятствие инфицированию клеток хозяина


























2. ОПСОНИЗАЦИЯ ФАГОЦИТОЗА ПАТОГЕНА

(процесс усиления фагоцитоза гуморальными факторами, вообще, и специфическими антителами, в частности)




возможна в случае

hello_html_50f462db.gifhello_html_m356f7992.gif

молекулярных патогенов


корпускулярных патогенов


заключается в

hello_html_m40c49339.gifhello_html_m40c49339.gif


ОБЛЕГЧЕНИИ ФАГОЦИТОЗА молекулярных и корпускулярных антигенов НЕЙТРОФИЛАМИ и МАКРОФАГАМИ



достигается благодаря

hello_html_27029b02.gif

взаимодействию Fc-фрагментов антител с определенными рецепторами макрофагов и нейтрофилов



в результате чего

hello_html_27029b02.gif

ПАТОГЕН, связанный с антителом, ФАГОЦИТИРУЕТСЯ и подвергается дальнейшему уничтожению в фаголизосомах фагоцита






3. АКТИВАЦИЯ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА по классическому пути



в результате чего

hello_html_27029b02.gif

образуются:

  • опсонизирующий фагоцитоз фактор С3b,

  • медиаторы воспаления, в том числе и хемотаксические факторы, привлекающие в очаг воспаления фагоциты, лимфоциты и гуморальные защитные факторы

  • литический комплекс, обеспечивающий уничтожение патогена.
























Свойства гуморального специфического иммунитета


ГУМОРАЛЬНЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ


hello_html_50f462db.gif

в отсутствии антигенной агрессии специфические антитела НЕ ОБРАЗУЮТСЯ, и в крови может поддерживаться сравнительно небольшой их титр (в случае если организм контактировал с данным антигеном ранее)


1. индуцибелен

hello_html_m7ca33b9b.gif


2. способен к формированию иммунологи-ческой памяти


hello_html_57679143.gif


фактором, индуцирующим продукцию специфических антител, служит АНТИГЕН



но при этом

hello_html_27029b02.gif

для реализации информации от специфического индуктора (антигена) В-клетке




необходим

hello_html_27029b02.gif

ВТОРОЙ СИГНАЛ



в роли которого могут выступать

hello_html_m40c49339.gif

  • ЦИТОКИНЫ, продуцируемые CD4-Т-хелперами


  • непосредственное контактное взаимодействие В-лимфоцита со специфическим, коммитированным на антигенную детерминанту, представленную в иммунногенной форме на поверхности В-лимфоцита, Т-хелпером


























Доантигенный этап дифференцировки В-лимфоцитов

Первичный (антигеннезависимый) В-лимфоцитопоэз



происходит в

включает

hello_html_77f4532b.gifhello_html_51a75693.gif


красном костном мозге

несколько этапов, каждый из которых характеризуется своим клеточным типом



выделяют 7 клеточных типов

hello_html_m40c49339.gif

  • стволовая кроветворная клеткаобщий предшественник всех ростков дифференцировки миело- и лимфопоэза


  • общий лимфоидный предшественник для Т- и В-клеточного пути развития. Представлен наиболее ранней лимфоидной клеткой с еще неопределившимся направлением развития в Т- или В-лимфоциты


  • ранняя про-В-клетка (от англ. proprogenitor), представляет собой предшественник последующих продвинутых в дифференцировке клеточных типов


  • поздняя про-В-клетка


  • пре-В-клетка (от англ. preprecursor), представляет собой клеточный тип, окончательно вышедший на В-клеточный путь развития


  • незрелая В-клетка, представляет собой клеточную форму, завершающую костномозговое развитие, активно экспрессирует рецепторный мономерный IgМ и находится в стадии отбора на способность взаимодействовать с собственными антигенами


  • зрелая В-клетка, представляет собой клеточный тип периферии, способный взаимодействовать только с чужеродными антигенами строго определенной специфичности






































Факторы, индуцирующие первичный В-лимфоцитопоэз

Первичный В-лимфоцитопоэз



происходит из

hello_html_27029b02.gif

стволовых кроветворных клеток



под прямым воздействием

hello_html_27029b02.gif

стромального микроокружения


hello_html_m3427899a.gif

  • удаление стромальных элементов из клеточной культуры развивающихся В-лимфоцитов in vitro прерывает формирование В-лимфоцитов из стволовых клеток красного костного мозга;

  • реконструкция же культуры стромальных клеток восстанавливает процесс накопления В-клеток





































СПОСОБЫ ВЛИЯНИЯ стромального микроокружения красного костного мозга на ПЕРВИЧНЫЙ В-лимфоцитопоэз

ПРЯМОЙ ПУТЬ влияния стромальных клеток

ОПОСРЕДОВАННЫЙ ПУТЬ влияния стромальных клеток



происходит

реализуется

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

на ранних этапах антигеннезависимой дифференцировки

на поздних этапах антигеннезависимой дифференцировки В-лимфоцитов





в результате

под воздействием

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

непосредственного контакта ранних предшественников В-лимфоцитов с дендритными клетками стромы красного костного мозга

ряда гуморальных факторов, продуцируемых стромальными элементами красного костного мозга





осуществляется с помощью

hello_html_m18229ea2.gif

адгезивных молекул


первые контактные отношения возникают в результате


hello_html_27029b02.gif

взаимодействия гиалуроновой кислоты, фиксированной на поверхности дендритных клеток, и рецептора CD44 (типичный адгезивный белок, экспрессирующийся на поверхности различных типов лейкоцитов и эритроцитов), находящегося на поверхности предшественников лимфоидных клеток





что стимулирует

hello_html_2cb7bdb9.gif

взаимодействие рецептора c-kit ранних про-В-клеток с рецептором SCF (от англ. strem-cell factor) дендртных клеток



в результате чего

hello_html_27029b02.gif

c-kit активируется и начинает проявлять тирозинкиназную активность



что обуславливает

hello_html_27029b02.gif

активацию кальцийзависимых фосфорилаз и связанное с этим фосфорилирование определенных внутриклеточных белков, в том числе ферментов репликации ДНК



что приводит к

hello_html_27029b02.gif


усилению пролиферации и переходу В-клеточных предшественников на более продвинутый путь дифференцировкистадию поздних про-В-клеток













Морфо-функциональные особенности предшественников В-лимфоцитов

на разных стадиях созревания


ранние

про-В-клетки

реорганизация генов, кодирующих вариабельные домены тяжелой цепи мономерной формы IgM: начинается слияние генных сегментов D и J тяжелых цепей

в них осуществляется


hello_html_437630d8.gif




поздние

про-В-клетки

1. на их поверхности уже появляются рецепторы к интерлейкину-7 (продуцируется дендритными клетками красного костного мозга), участвующего в инициации дальнейших этапов антигеннезависимой дифференцировки предшественников В-лимфоцитов


hello_html_6bb73535.gif




при этом

hello_html_27029b02.gif

активность интерлейкина-7, как ростового фактора, вполне достаточна для поддержания пролиферации и выживания развивающихся предшественников В-лимфоцитов, тогда как их зависимость от контакта с рецептором SCF дендритных клеток снижается







2. начинается объединение реорганизованного DJ-локуса с одним из V-геном



3. происходит синтез тяжелых цепей μ-типа и их экспрессия на поверхность клетки




что служит сигналом для

hello_html_27029b02.gif

4. начала синтеза легких цепей


hello_html_4c42b43e.gif

в случае мутаций генов μ-цепи, делающих невозможным ее выход на клеточную поверхность, развитие заканчивается на стадии пре-В-клеток





пре-В-клетки

1. исчезает зависимость их активации от контакта с рецептором SCF дендритных клеток

hello_html_m7ca33b9b.gif


2. завершается объединение реорганизованного DJ-локуса с одним из V-геном



3. происходит синтез тяжелых цепей μ-типа и их экспрессия на поверхность клетки



hello_html_27029b02.gif

выход μ-цепи на клеточную поверхность пре-В-клеток, по всей видимости, является сигналом для начала синтеза легких цепей



hello_html_27029b02.gif

4. начинается реорганизация генов легких цепей иммуноглобулина, которая завершается на заключительном этапе развития В-клеток в красном костном мозгеэтапе незрелых В-клеток, в результате чего создаются условия для полноценного синтеза рецепторного IgM и его экспрессии на поверхность наивного В-лимфоцита




Основные причины формирования наивных В-лимфоцитов строго определенной специфичности


реорганизация генных сегментов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов носит случайный характер



в связи с чем

hello_html_1e648298.gif

сформировавшиеся иммуноглобулиновые молекулы будут иметь широкую вариабельность по специфичности антигенсвязывающего участка



но при этом


hello_html_m4178df18.gif

в процессе реорганизации генома каждая отдельно взятая В-клетка приобретает способность синтезировать моноспецифические иммуноглобулины одной, случайно сформированной специфичности




hello_html_27029b02.gif


случайность рекомбинационных процессов, обеспечивающих образование реорганизованных информационных локусов, кодирующих вариабельные домены тяжелой и легкой цепей определенной специфичности, ПРЕДОТВРАЩАЕТ последующее формирование всех прочих потенциально возможных сочетаний генных сегментов






в результате чего

hello_html_m40c49339.gif

на поверхности наивного В-лимфоцита экспрессируются молекулы рецепторного IgM строго определенной постоянной специфичности, обуславливающие его коммитированность по отношению к строго определенному антигенному эпитопу

























Сущность заключительного этапа первичного В-лимфоцитопоэза

На заключительном этапе дифференцировки В-клеток в красном костном мозге



происходит

hello_html_27029b02.gifhello_html_432ee34a.gif

отбор тех из них, которые реагируют только на чужеродные антигены

В-клетки, иммуноглобулиновые рецепторы которых способны взаимодействовать с собственными антигенами





hello_html_m7b379b4f.gifhello_html_m4d7726eb.gif

либо приходят в состояние ареактивности (асинергии)

либо погибают в результате апоптоза



при этом

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

процесс, который разовьется в В-лимфоцитах, настроенных на собственные антигены, зависит от типа этих антигенов




hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

при встрече наивных В-лимфоцитов с антигенами, находящимися на поверхности собственных дендритных клеток красного костного мозга (молекулами I класса МНС) развивается апоптоз

при встрече с растворимыми (гуморальными) антигенами развивается ареактивность (анергия) соответствующих избирательно настроенных на эти антигены клонов В-клеток






в результате чего

hello_html_m40c49339.gif


несмотря на наличие на поверхности таких В-лимфоцитов антигенраспознающего рецептора, они не способны проходить антигензависимую дифференцировку под действием антигена, с которым «познакомились» в процессе своего развития























ОКОНЧАТЕЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ первичного В-лимфоцитопоэза


hello_html_27029b02.gif

формирование незрелой В-клетки, экспрессирующей поверхностный мономерный IgM определенной специфичности и подготовленной к миграции на периферию





hello_html_27029b02.gif

прошедшая отрицательную селекцию на аутореактивность популяция реактивных незрелых В-клеток на завершающем этапе антигеннезависимой дифференцировки подвергается дальнейшему превращению в зрелые В-клетки




для которых характерно

hello_html_m40c49339.gif


наличие наряду с поверхностным мономерным IgM, выступающим в роли антигенраспознающего рецептора и экспрессирующимся еще у незрелых В-лимфоцитов, и IgD, служащего для взаимодействия между лимфоцитами




при этом

hello_html_27029b02.gif

процесс превращения незрелых В-клеток, имеющих на своей поверхности IgM определенной специфичности в зрелые, экспрессирующие IgM и IgD, занимает несколько дней





в результате

hello_html_27029b02.gif

образуются зрелые, но еще наивные (пока еще не способные к синтезу антител на экспорт) В-лимфоциты, которые покидают красный костный мозг и мигрируют по кровеносным сосудам в периферические лимфоидные органы, формируя лимфоидные фолликулы в соединительной ткани, лимфатических узлах и селезенке






при этом

hello_html_m667cd711.gifhello_html_m356f7992.gif

в неинкапсулированных лимфоидных фолликулах слизистых оболочек полых органов концентрируются преимущественно В-клетки, которые после активации антигеном соответствующей специфичности продуцируют секреторный IgА

в лимфатических узлах и селезенке находятся В-клетки, продуцирующие после активации антигеном IgM (при первичном ответе) и IgG (при вторичном и последующих контактах с данным антигеном)



















В-лимфоциты, находящиеся в периферической крови


способны к

hello_html_27029b02.gif

рециркуляции



в частности,

hello_html_m40c49339.gif


по истечении определенного времени пребывания в тех или иных лимфоидных структурах в случае необнаружения антигена, В-лимфоциты возвращаются вновь в сосудистое русло (вступают в процесс рециркуляции) и заносятся в другие лимфоидные структуры, где могут


  • встретиться с соответствующим антигеном,

  • пройти процесс антигензависимой дифференцировки

  • и превратиться в неподвижные, активно продуцирующие антитела определенной специфичности "на экспорт" плазматические клетки











Особенности популяции рециркулирующих В-лимфоцитов, имеющих на поверхности белок CD5

дифференцируются из стволовой кроветворной клетки ТОЛЬКО В ЭМБРИОНАЛЬНЫЙ ПЕРИОД и сохраняются в постнатальном периоде (в том числе и во взрослом организме) благодаря способности к САМООБНОВЛЕНИЮ.


Вместе с тем, в постнатальном периоде формирование этих В-лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки не происходит







характеризуются

hello_html_27029b02.gif


НИЗКОЙ СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ своих антигенраспознающих иммуноглобулиновых рецепторов и СПОСОБНОСТЬЮ РЕАГИРОВАТЬ в основном с общими полисахаридными антигенами бактерий




hello_html_27029b02.gif

реакция на общие бактериальные антигены, в свою очередь, имеет значение в раннем периоде формирования иммунитета как один из способов срочной мобилизации антибактериальной защиты
















Механизм активации наивных В-лимфоцитов и превращения их в зрелые антителопродуцирующие клетки

вторичный В-лимфоцитопоэз



требует для полноценного развития

hello_html_27029b02.gif

стимуляции В-клетки ДВУМЯ СИГНАЛАМИ


hello_html_m1d1d395.gifhello_html_m5047b964.gif

1. специфическим антигеном

2. цитокинами, продуцируемыми

CD4-Т-хелперами



при этом необходимо

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

вступает во взаимодействие с антигенраспознающим поверхностным рецептором В-лимфоцита

непосредственное взаимодействие В-лимфоцита с Т-хелпером соответствующей специфичности




что достигается благодаря

hello_html_27029b02.gif

в качестве такого рецептора В-лимфоцита выступает

частичному преобразованию патогена внутри В-лимфоцита и последующей презентации его в иммуногенной форме Т-хелперу

hello_html_1b12c097.gif



мономерная форма IgМ, встроенная в мембрану наивного В-лимфоцита и ассоциированная со специальными вспомогательными белками (Igα и β)

в частности,

hello_html_27029b02.gif

антигенраспознающий рецептор В-лимфоцита, образованный мономерным IgМ



hello_html_m160b9cc1.gifhello_html_36008bac.gif




с одной стороны, служит для распознавания специфического антигена и передачи сигнала о встрече с антигеном непосредственно внутрь клетки (в передаче сигнала об антигене внутрь клетки принимают участие вспомогательные белкиIgα и β, активирующие цитоплазматические тирозинкиназы)

с другой стороны, выступает в качестве молекулярного фактора захвата антигена и переноса его в цитоплазму

В-лимфоцита






hello_html_1b12c097.gif



внутри В-лимфоцита антиген подвергается частичному расщеплению до отдельных пептидов, которые объединяются с молекулами МНС II класса и в комплексе с ними выводятся на поверхность В-клетки






иммуногенный комплекс «молекула МНС II класса – антигенная детерминанта» распознается специфическими рецепторами определенной наивной CD4-Т-клетки и обуславливает последующую дифференциацию этой клетки в Т-хелпер

hello_html_m3427899a.gif




hello_html_27029b02.gif

Т-хелпер, продуцируя определенные цитокины, обеспечивает ВТОРОЙ СИГНАЛ для активации В-клеток




Особенности строения тимуснезависимых антигенов


Тимуснезависимые антигены отличаются от остальных наличием в своем составе:


  • либо специального митогенного участка, заменяющего сигнал от Т-хелперов,


  • либо многократно повторяющихся одинаковой специфичности эпитопов, способных в результате многократного связывания с антигенраспознающими рецепторами наивного В-лимфоцита (многоточечного взаимодействия антигена с антигенраспознающими рецепторами наивного В-лимфоцита соответствующей специфичности) самостоятельно индуцировать его антигензависимый лимфоцитопоэз.






































Механизм активации В-лимфоцитов тимуснезависимыми антигенами

ТИМУСНЕЗАВИСИМЫЕ АНТИГЕНЫ первого класса



hello_html_m3427899a.gif

имеют в своем составе митогенный участок, заменяющий сигнал от Т-хелперов


благодаря чему

hello_html_27029b02.gif

способны НЕПОСРЕДСТВЕННО СТИМУЛИРОВАТЬ пролиферацию В-клеток




индуцируют пролиферацию и дифференцировку всех В-клеток, независимо от специфичности их антигенраспознающих рецепторов




в связи с чем

hello_html_27029b02.gif

тимуснезависимые антигены первого класса получили название поликлональных активаторов, или В-клеточных митогенов



hello_html_27029b02.gif

ПРИМЕР таких антигенов: липополисахариды бактерий, индуцирующие при высокой их концентрации в организме поликлональный ответ



hello_html_m40c49339.gif

вместе с тем


в условиях, когда концентрация антигена незначительна, ПРЕИМУЩЕСТВО остается за клетками, способными к двойному распознаванию – как митогенного участка, так и антигенного эпитопа, что обуславливает клональную экспансию антигенспецифических наивных В-клеток





hello_html_27029b02.gif

такой ответ развивается к ряду внеклеточных инфекционных агентов, и формируется он быстрее, чем Т-зависимый иммунный ответ, поскольку не требует времени на созревание антигенспецифических Т-хелперов




hello_html_m3427899a.gif

большая скорость такого ответа сопряжена с некоторым его несовершенством: он напоминает «скорую помощь» в самом начале развития инфекции




hello_html_27029b02.gif

Несовершенство такого ответа, прежде всего, состоит в том, что TI-антигены первого класса, действуя самостоятельно,

  • не способны индуцировать переключение синтеза антител с одного изотипа на другой,

  • не оказывают влияния на повышение аффинности антител к антигенам,

  • не создают клеток памяти, поскольку все эти процессы требуют участия Т-хелперов













ТИМУСНЕЗАВИСИМЫЕ АНТИГЕНЫ II класса


представлены

hello_html_m40c49339.gif


молекулами, имеющими часто повторяющиеся идентичные эпитопные участки



представляют собой

hello_html_m40c49339.gif

полисахариды бактериальной стенки, высокополимерные высокомолекулярные белки (например, гемоцианин)



hello_html_m40c49339.gif

при этом


повторяющиеся эпитопы одинаковой специфичности перекрестно сшиваются с поверхностными рецепторными IgМ В-лимфоцита

формирование эффективного внутриклеточного сигнала к антигензависимому лимфоцитопоэзу

что обеспечивает

вместе с тем

удаление из культуры клеток in vitro всех Т-клеток приводит к подавлению ответа на данные антигены, тогда как введение незначительного количества Т-клеток значительно усиливает иммунный ответ к данным антигенам

наиболее ранний ответ к тимуснезависимым антигенам второго класса, проявляющийся в синтезе IgМ, формируется без помощи Т-хелперов, тогда как более поздний, характеризующийся переключением на синтез IgG, требует включения

Т-хелперов

в связи с этим, вероятнее всего,

hello_html_27029b02.gifhello_html_m40c49339.gifhello_html_m40c49339.gif




































Роль Т-хелперов в активации В-лимфоцитов тимусзависимыми антигенами

Тимусзависимые антигены



hello_html_27029b02.gif

вызывают активацию В-лимфоцита


hello_html_27029b02.gif

с обязательным участием


Т-хелперов и требуют непосредственного взаимодействия Т-хелпера с В-лимфоцитом


при этом


hello_html_27029b02.gif

В- и Т-лимфоцит, совместно участвующие в реакции на определенный антиген, как правило, распознают разные его эпитопные участки



происходит

hello_html_27029b02.gif

т.н. сцепленное распознавание антигена Т- и В-лимфоцитами





Последовательность процессов при сцепленном распознавании

В- и Т-лимфоцитами антигена (разных его эпитопов: "своих" для В-лимфоцита и отличных от них, других, для Т-лимфоцита)

1. В-лимфоцит своим антигенраспознающим рецептором (поверхностным IgМ) вступает во взаимодействие с нативным эпитопом, выходящим на поверхность антигена



hello_html_18f6170d.gif

В-лимфоцит путем эндоцитоза поглощает иммунный комплекс (комплекс "антиген-Ig М") и подвергает его частичному внутриклеточному расщеплению




после чего

hello_html_27029b02.gif

определенные эпитопные участки антигена (линейного типа, отличные от эпитопных участков для данного В-лимфоцита) объединяются с молекулами МНС II класса, выносятся на поверхность В-лимфоцита и представляются для распознавания Т-лимфоцитам (CD4-Т-клеткам)





как следствие,

hello_html_3568f65e.gif

2. инициируется вторичный (антигензависимый) Т-лимфоцитопоэз, в результате которого CD4-Т-клетка превращается в Т-хелпер



после чего

hello_html_27029b02.gif

Т-хелпер своим антигенраспознающим рецептором вступает во взаимодействие с антигенной детерминантой в комплексе с молекулой МНС II класса, находящейся на поверхности В-лимфоцита




hello_html_5edae8ba.gif

т.е. происходит непосредственное взаимодействие между Т-хелпером и В-лимфоцитом, и цитокины, выделяемые Т-хелпером, оказывают локальное направленное действие на строго определенный В-лимфоцит, представивший антигенную детерминанту CD4-Т-клетке








Мембранные и гуморальные активаторы для В-клеток, продуцируемые

Т-хелперами и их роль в созревании В-клеток и переключении синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой

Т-хелперы


после взаимодействия с В-лимфоцитом


hello_html_m2dd66148.gif

начинают экспрессировать мембранносвязанные и секреторные формы молекулярных активаторов



наиболее важными эффекторными молекулами Т-хелперов для активации В-клеток являются

hello_html_m40c49339.gif


1. лиганд CD40, относящийся к семейству цитокинов ФНО (факторов некроза опухоли)


hello_html_m3427899a.gif

связывается с поверхностной молекулой В-лимфоцитов, аналогичной рецепторам к ФНО-α на поверхности макрофага



  • принимает участие в реализации контактного взаимодействия между В-лимфоцитом и Т-хелпером,

  • важен для переключения синтеза антител определенной специфичности с одного изотипа на другой

hello_html_44ced4c8.gif




в случае наследственно обусловленного отсутствия CD40 на поверхности Т-хелперов


hello_html_1b12c097.gif


переключение в синтезе изотипов антител не возможно


как следствие,

hello_html_139e34d5.gif

в сыворотке крови наблюдается необычно высокое содержание IgМ на фоне отсутствия продукции иммуноглобулинов других изотипов




2. интерлейкин-4



секретируется Т-хелперами только после вступления их в контакт с В-лимфоцитами


hello_html_2cb7bdb9.gif

  • стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов

  • способствует переключению синтеза IgМ на IgG1 и IgЕ





3. интерлейкин-5



  • стимулирет пролиферацию В-лимфоцитов, стимулированных антигеном или митогеном путем усиления в них экспрессии гена, кодирующего рецептор для интерлейкина-2,

в результате чего

В-лимфоцит становится более чувствительным к главному ростовому для него фактору – интерлейкину-2


  • усиливает продукцию IgА, когда переключение в геноме для синтеза данного изотипа уже произошло под влиянием ФНОβ



hello_html_m40c49339.gif







4. интерлейкин-6


способствует трансформации подготовленных к синтезу антител В-клеток в активно продуцирующие антитела плазматические клетки,

но при этом

не оказывает влияния на пролиферацию В-клеток, стимулированных антигеном (т.е. на течение ранних этапов антигензависимого лимфоцитопоэза В-лимфоцитов)



hello_html_27029b02.gif






Роль Т-клеток воспаления в реализации гуморального иммунного ответа

Т-клетки воспаления


продуцируют


hello_html_18f6170d.gif

интерферон


hello_html_51db5aab.gif

преимущественно индуцирует синтез IgG и IgG3


при этом


hello_html_m1e622e45.gif

Т-клетки воспаления, в отличие от Т-хелперов, оказывают гораздо более слабое стимулирующее влияние на количественную продукцию антител плазматическими клетками





Роль Т-хелперов в реализации гуморального иммунного ответа

Т-хелперы



выполняют двоякую роль

hello_html_39c0664b.gif

  • во-первых, они инициируют пролиферацию и дифференцировку распознавших антиген В-лимфоцитов,


  • во-вторых, Т-хелперы оказывают прямое действие на переключение синтеза антител с одного изотипа на другой




















Механизм повышения аффинности антител в процессе формирования иммунного ответа


Повышение сродства антител в процессе формирования иммунного ответа



обусловлено

hello_html_27029b02.gif

селекцией антигенспецифических В-клонов


в частности,

hello_html_m40c49339.gif


на начальных этапах антигензависимого В-лимфоцитопоэза в реакцию распознавания антигена вступают В-клетки нескольких клонов, имеющих иммунноглобулиновые рецепторы, проявляющие сродство к данному антигенному эпитопу, но при этом несколько отличающиеся друг от друга строением антигенсвязывающего центра





в связи с чем


hello_html_m65c2ec23.gif

пул специфических антител к данному антигенному эпитопу на ранних этапах иммунного ответа будет весьма гетерогенным



в последующем

hello_html_m40c49339.gif


клон В-лимфоцитов, проявляющий наиболее высокое сродство к антигенному эпитопу, будет обладать селективным преимуществом в размножении за счет большей энергии связи с антигеном,

что и обеспечит

ускоренное накопление высокоаффинных антител




hello_html_27029b02.gif


при этом

hello_html_27029b02.gif

именно в этом клоне В-лимфоцитов вступят в работу механизмы переключения синтеза IgМ на IgG и формирования клеток памяти



таким образом,


hello_html_bc83027.gif

по мере развития антигензависимого В-лимфоцитопоэза увеличивается как аффинность антител к антигену, так и происходит преимущественное переключение на синтез IgG

















Образование активных антителопродуцирующих клеток

В-лимфоциты в местах своей активации антигеном, происходящей с участием Т-хелперов




образуют

hello_html_7228a17f.gif

светлые центры размножения, представляющие собой места пролиферации, трансформации и селекции В-клеточных клонов



при этом

hello_html_m4178df18.gif


В-лимфоциты, активированные Т-хелперами в тимусзависимой зоне лимфоидных органовпаракортикальной зоне лимфатических узлов, периартериальных влагалищах селезенки, на периферии лимфоидных фолликулов)





либо сразу дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие ранние, суммарно низкоаффинные антитела

либо перемещаются в лимфоидные фолликулы и образуют в них светлые центры размножения

hello_html_733eb17e.gifhello_html_54794b21.gif




где

hello_html_27029b02.gif

  • во-первых, подвергаются селекции на наличие высокоаффинных антигенраспознающих иммуноглобулиновых рецепторов


  • во-вторых, завершают дифференцировку в плазмоциты, продуцирующие антитела высокой аффинности по отношению к антигенам









при этом

hello_html_m40c49339.gif


часть В-клеток с высокоаффинными рецепторами трансформируется в В-клетки памяти


















Характер изменений в лимфоидных фолликулах под влиянием проникающих антигенов

Первичный лимфоидный фолликул


содержит

hello_html_27029b02.gif

покоящиеся В-клетки, плотно упакованные вокруг специализированных клеточных типов, называемых фолликулярными дендритными клетками



hello_html_m667cd711.gif

отличаются от дендритных клеток, активирующих Т-лимфоциты, по крайней мере, двумя признаками:

  • они представляют на своей поверхности нативный чужеродный антиген и способны длительное время его сохранять

  • они экспрессируют специализированную молекулу CD23, выступающую в роли лиганда для молекулы CR2, находящейся на поверхности В-лимфоцита







при этом

hello_html_27029b02.gif

взаимодействие между CD23 фолликулярных дендритных клеток и CR2 В-лимфоцитов принимает участие в селекции высокоаффинных В-клеток



после проникновения в первичный фолликул антигена или активированных антигеном В-лимфоцитов

hello_html_m40c49339.gif


активированные В-клетки начинают интенсивно делиться, образуя бластные формы (т.н. центробласты)



в результате этого

hello_html_27029b02.gifhello_html_27029b02.gif

собственно первичный лимфоидный фолликул, накопивший центробласты, гистологически определяется как центр размножения, или вторичный фолликул

Центробласты дифференцируются в центроциты, представляющие собой те же В-клетки, но прошедшие активацию Т-хелперами и бластную стадию развития





при этом

hello_html_27029b02.gif

присутствующий на поверхности фолликулярных дендритных клеток антиген выступает в качестве фактора отбора центроцитов на наличие у них высокоаффинных антигенраспознающих рецепторов




hello_html_27029b02.gif


этот специфический отбор закрепляется формированием связи между молекулами CD23 фолликулярных дендритных клеток и CR2 В-лимфоцитов



В-клетки, не прошедшие отбор на высокое сродство к антигену, погибают (в связи с этим в активных лимфоидных фолликулах обнаруживаются и апоптические клетки)

В-лимфоциты, прошедшие отбор на аффинность к антигену,

  • начинают экспрессировать ген bcl-2+, продукт которого защищает их от апоптоза,

  • и постепенно перемещаются на периферию центра размножения, где они дифференцируются либо в плазмоциты, активно продуцирующие антитела, либо в В-клетки памяти

hello_html_m3427899a.gifhello_html_m3427899a.gif








при этом

hello_html_2cf352d.gifhello_html_2cb7bdb9.gif

взаимодействие только между CR2 В-лимфоцитов и лигандом CD23 дендритных клеток приводит к превращению центроцитов в плазмоциты

одновременный контакт с Т-хелперами, осуществляемый путем взаимодействия рецептора CD40 В-лимфоцита с CD40L Т-клетки, приводит к трансформации центроцитов в В-клетки памяти







Подайте заявку сейчас на любой интересующий Вас курс переподготовки, чтобы получить диплом со скидкой 50% уже осенью 2017 года.


Выберите специальность, которую Вы хотите получить:

Обучение проходит дистанционно на сайте проекта "Инфоурок".
По итогам обучения слушателям выдаются печатные дипломы установленного образца.

ПЕРЕЙТИ В КАТАЛОГ КУРСОВ

Автор
Дата добавления 07.11.2016
Раздел Биология
Подраздел Видеоуроки
Просмотров100
Номер материала ДБ-328617
Получить свидетельство о публикации
Похожие материалы

Включите уведомления прямо сейчас и мы сразу сообщим Вам о важных новостях. Не волнуйтесь, мы будем отправлять только самое главное.
Специальное предложение
Вверх