"Снотворные. Барбитураты. Бензодиазепины. Мелатонин и бессонница"

• 1 слайд

  Снотворные
  

• 2 слайд

  Далеко не всегда методами когнитивно-поведенческой терапии или при помощи соблюдения гигиены сна удается улучшить сон больного с хронической инсомнией.
  Усилить действие этих методов возможно одновременным назначением лекарственных препаратов.
  Возможно также применение лекарств вне рамок когнитивно-поведенческой терапии. Речь идет прежде всего о снотворных препаратах, изначально предназначенных для улучшения сна.
  

• 3 слайд

  К снотворным первого поколения относят производные барбитуровой кислоты, второго — производные бензодиазепина, третьего поколения — так называемые Z-препараты, которые имеют небензодиазепиновую структуру, и четвертое поколение — мелатонинергические препараты.
  Недавно на рынок в США вышел снотворный препарат уже пятого поколения — суворексант, имеющий абсолютно другой механизм действия по сравнению со всеми предыдущими препаратами. Он блокирует рецепторы орексина в особой мозговой системе, которая занимается поддержанием активности мозга и противодействием сну.
  Барбитураты
  

• 4 слайд

  Препарат барбитуровой кислоты веронал был синтезирован еще Адольфом Байером в 1864 году. При дальнейших исследованиях было обнаружено, что барбитураты оказывают положительное влияние на общее состояние нервной системы, снижают возбудимость, влияют на эпилептические припадки и способствуют мышечной релаксации.
  Также было показано, что они ускоряют засыпание и углубляют сон. Поэтому эти препараты активно применяли для лечения нарушений сна, и некоторые даже в настоящее время активно используемые снотворные тоже имеют в своем составе барбитуровую кислоту. Например, «Валокордин» в больших дозах содержит достаточно много барбитуровой кислоты. Или препарат «Реладорм», который наполовину состоит из циклобарбитала.
  

• 5 слайд

  Но у препаратов барбитуровой кислоты было много недостатков, поскольку при их применении изменялась нормальная структура сна.
  Действительно, они позволяли человеку быстрее засыпать, но такой сон был неполноценным, потому что подавлялась стадия глубокого медленного сна, оставался только «средний» сон — вторая его стадия. Также подавлялась и фаза быстрого сна — сна со сновидениями. То есть по времени человек начинал спать больше, но качество его сна страдало и не давало ему удовлетворения.
  

• 6 слайд

  В 1955 году, то есть фактически через 100 лет после первого барбитурата, был синтезирован первый препарат бензодиазепиновой структуры хлордиазепоксид.
  Эти лекарственные средства имели меньше побочных действий по сравнению с барбитуратами, хотя обладали сравнимыми положительными эффектами. То же касалось и сна: бензодиазепины способствовали ускорению времени засыпания, удлинению времени сна и уменьшению числа пробуждений.
  Бензодиазепины
  

• 7 слайд

  Однако вскоре стало понятно, что бензодиазепины все равно подавляют глубокую стадию сна и сон со сновидениями, хотя и не в такой степени, как препараты барбитуровой кислоты. Еще одним важным преимуществом бензодиазепиновых препаратов для использования их в качестве снотворных являлось то, что многие из них имели достаточно короткий период полувыведения по сравнению с барбитуратами. Они успевали почти полностью вывестись из организма к утру, когда человеку их снотворное действие становилось ненужным.
  Все препараты барбитуровой кислоты имеют очень длительный период полувыведения — до нескольких суток. И поэтому человек, который принял барбитурат, чтобы выспаться, утром, днем и даже вечером еще будет чувствовать его действие, поскольку этот препарат очень медленно метаболизируется в организме. Поэтому более удобные бензодиазепины стали активно применять для лечения расстройств сна и применяют до сих пор.
  

• 8 слайд

  На смену им пришло новое поколение снотворных средств — так называемые Z-препараты. Они называются так необычно, потому что фактически на фармацевтическом рынке существует только три формы этих снотворных, и названия всех их начинаются на букву з: «Золпидем», «Зопиклон», «Залеплон».
  Z-препараты
  

• 9 слайд

  У Z-препаратов оказалось много преимуществ по сравнению с классическими бензодиазепинами. Было показано, что они уже так не влияют на структуру сна, прежде всего не подавляют глубокий сон. При этом они обеспечивают и ускорение засыпания, и удлинение времени сна. То есть Z-препараты обладают положительным эффектом на количественные показатели сна, при этом не ухудшают качественные. Подобные лекарства имеют меньший потенциал развития привыкания и зависимости, чем более старые бензодиазепиновые препараты, тем более барбитураты. У Z-препаратов также оказался меньший период полувыведения: они успевают вывестись из организма до утра, чтобы человек не чувствовал последствий их приема в рабочее время.
  

• 10 слайд

  Z-препараты представляют собой принципиально разные по химической структуре вещества. Каждое из них имеет уникальную структуру, но объединяет их то, что они действуют на определенный участок так называемого ГАМКА-рецепторного комплекса, отвечающего за индукцию сна. При этом препараты действуют только на участок рецептора, который «отвечает» за сон, — альфа-1 субъединицу — и не действуют на соседний, отвечающий за другие эффекты на нервную систему. Проблемой бензодиазепинов и барбитуратов было то, что они «били по площадям» и стимулировали сразу все подтипы рецепторов ГАМК — те, которые отвечали за снотворное действие, седативное, анксиолитическое, противосудорожное и амнестическое действие этих препаратов. При приеме препаратов прошлых поколений часто получалось так, что человек, которому нужно было «всего-навсего» выспаться, в придачу получал еще противоэпилептическое, амнестическое и всякое другое действие, что было совершенно нежелательно. Такая терапевтическая избыточность присутствовала у барбитуратов и бензодиазепиновых препаратов.
  

• 11 слайд

  Гамма-аминомасляная кислота представляет собой универсальный тормозной медиатор центральной нервной системы. При соединении ГАМК со специфическим рецептором в нервной клетке увеличивается размер отверстия — канала, через который внутрь проникают отрицательно заряженные ионы хлора. Чем больше в клетке накапливается этих ионов, тем меньше она реагирует на другие воздействия — она, как говорят, тормозится.
  Z-препараты оказались более чистыми, имеющими минимальное число нежелательных побочных эффектов, чем бензодиазепиновые и барбитуровые препараты, поэтому их очень быстро стали использовать как снотворные. Их еще называют небензодиазепиновыми снотворными, потому что название «бензодиазепины» обусловлено особенностями химической структуры предыдущего поколения препаратов. Они все обязательно имели два кольца — бензольное и диазепиновое. Z-препараты в своей формуле этих колец не имеют. Тем не менее они связываются почти с теми же участками рецептора ГАМКА, что и бензодиазепиновые препараты.
  

• 12 слайд

  Снотворные четвертого поколения связываются с принципиально другим типом рецепторов — рецепторами к мелатонину. Мелатонин представляет собой достаточно загадочное вещество. Это гормон, который выделяется только в ночное время. Когда вечером уменьшается интенсивность светового потока, у животных и людей начинает вырабатываться это вещество. Считается, что одним из наиболее важных действий мелатонина является антиоксидантное и блокада репродуктивной функции.
  Одним из побочных биологических эффектов этого гормона является ускорение наступления сна. Также он воздействует на внутренние часы нашего организма, которые отвечают за перевод его в дневной или ночной режим работы. В зависимости от того, темное сейчас время суток или светлое, организм через увеличение продукции мелатонина дает сигнал внутренним часам о том, что пора активизировать нервную систему или же, наоборот, тормозить.
  То есть мелатонин способствует наступлению сна не как настоящее снотворное, а через переключение внутренних часов на ночной режим.
  Мелатонин и бессонница
  

• 13 слайд

  Последним, по крайней мере на текущий момент, доступным снотворным препаратом, который в 2014 году был одобрен к применению в Соединенных Штатах Америки, является суворексант.
  Действие этого препарата основано также на принципиально отличном от предыдущих четырех поколений снотворных механизме действия — блокаде одной из мозговых активирующих систем. Наряду со многими другими в головном мозге присутствуют две основные системы, обеспечивающие уровень его функционирования, — активирующая и тормозящая.
  

• 14 слайд

  В светлое время суток доминируют активирующие системы. Они удерживают мозг в состоянии бодрствования, обеспечивают достаточный уровень внимания и готовности к действию (алертность). Когда к вечеру уровень светового потока снижается, накапливается так называемая усталость, возрастает так называемое «давление сна», то уже начинают доминировать тормозящие системы. Их активность преодолевает активность активирующих центров, и мозг погружается в состояние сна. К активирующим системам мозга — а их описано двенадцать — относят и одну очень важную, мощную систему — так называемую орексиновую. У этой системы мозговых центров есть еще другое название — гипокретиновая. Ученые пока не могут определиться, как правильно называть медиатор, являющийся переносчиком информации в этой системе: либо гипокретином, либо орексином. Потому что эта система была одновременно описана двумя группами авторов, которые открыли это вещество и назвали его соответственно гипокретином и орексином. Никто не хочет уступать первенство в названии. Так через слеш и называют обычно этот медиатор — орексин/гипокретин.
  

• 15 слайд

  Какие еще снотворные препараты, помимо перечисленных, можно использовать при лечении хронической инсомнии и насколько это оправданно? Популярным является применение препаратов мелатонина — не снотворных четвертого поколения, которые являются мощными, специально для того синтезированными агонистами мелатониновых рецепторов, а просто синтетических аналогов гормона мелатонина.
  Показано, что применение таких препаратов немного улучшает время засыпания и немного увеличивает продолжительность сна. Чаще препараты мелатонина называют хронобиотиками. Такое сложное слово говорит о том, что эти активные субстанции «работают» через внутренние часы, а не через системы, которые регулируют цикл «сон — бодрствование». То есть они не тормозят, не активируют, а действуют на третий компонент этого взаимодействия — на внутренние часы, которые более четко дают организму понять, когда день, а когда ночь.
  Наш собственный гормон мелатонин вырабатывается только ночью. Соответственно, если мы принимаем таблетку мелатонина днем, то можем попытаться обмануть внутренние часы, что уже наступила ночь и нужно переключать организм в ночной режим, в том числе снижать мозговую активность, что способствует засыпанию.
  

• 16 слайд

  В заключение следует отметить, что, несмотря на кажущуюся простоту механизмов действия снотворных препаратов (одни действуют на тормозящие системы, другие — на активирующие, третьи — на внутренние часы), их применение должно осуществляться по назначению врача, поскольку местом применения этих средств все равно является головной мозг — главный управляющий центр нашего организма — и обращаться с ним нужно крайне бережно.