Признаки аутосомнодоминантного наследования

§   1.  передача заболевания из поколения  в поколение (наследование по вертикали)

§   2.  передача заболевания от больных родителей детям

§   3.  здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство

§   4.  оба пола поражаются одинаково часто

§   Иногда при анализе родословной возникает ситуация:

§   Пробанд страдает доминантной болезнью (напр. Оторосклерозом), его мать здорова, а бабушка также страдала той же болезнью

§   В  этом случае мать пробанда – носитель патологического гена, т.к. она передала его своему ребенку,

но у нее он не проявился, т.е. не пенетрировал

§   В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений

Пенетрантность–

§  это частота проявления гена среди носителей данного гена. Она представляет собой  отношение особей, имеющих данный признак, к особям, имеющим данный ген, выраженное в процентах

Экспрессивность -

§  степень выраженности гена

§  Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания

§  При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая форма заболевания, часто с летальным исходом

§  При   низкой – создается впечатление, что человек здоров

Пример: синдром Марфана

– патология соединительной ткани

§   Можно встретить как очень тяжелые формы с классическим поражением костной системы (в виде сколиоза или кифосколиоза, деформации грудины, арахнодактилии)

§   Нарушением зрения (двусторонний подвывих хрусталика) и

§   Сердечно – сосудистой системы (расширение аорты),

§   Так и стертые формы заболевания, протекающие легко (астеническое телосложение, арахнодикталия, сколиоз 1 степени, небольшая миопия)

§ Таких людей без дополнительного обследования можно отнести к здоровым

§ Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко просматриваться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид, появляются пропуски поколений. Поэтому важно обследование всех членов семьи

Признаки аутосомнорецессивного наследования

§  1.  болеют только по рецессивному гену

§  2.  больные чаще встречаются в одном поколении: среди родных или двоюродных сибсов (наследование «по горизонтали») или среди дядей и племянников (наследование «по ходу шахматного коня»)

§  3.  в родословной отмечается более высокий процент кровно-родственных браков

§  4.  одинаково часто болеют мужчины и женщины

Альбинизм

§   Патология аминокислотного обмена, при которой страдает синтез пигмента меланина § Признаки:

§   Белая кожа

§   Белые волосы

§   Обесцвеченная радужная оболочка глаз

(красные глаза)

§   Кожа и глаза очень чувствительны к солнечному свету

§   Больные чаще встречаются в одном (4) поколении среди родных и двоюродных сибсов

§   В 3 поколении родословной имеются родственные браки

§   Больные в данной семье появились только в 3 и 4 поколениях

§   Встречается редко

§   Особенность рецессивного гена существовать во многих поколения в гетерозиготном состоянии, никак не проявляясь фенотипически

§   Первый больной рецессивной болезнью может появиться через многие поколения после возникновения мутации,

§   Рождение больного ребенка возможно, если оба родителя гетерозиготны по данному гену (Аа)

§   Риск рождения больного ребенка в семье  двух гетерозигот равен 25%

§   Однако при аутосомно-рецессивном типе наследования редко, но возможны и другие варианты браков:

§   аа х аа – у таких родителей все дети будут больны (аа)

§   Аа х аа

§   50% детей будут больными (генотип аа),

§   50% фенотипически здоровыми (генотип Аа),

§   но будут является носителями мутантного гена

§   Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изоляциях и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков

§   Так, умственная отсталость среди детей от этих браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками

Если в Х-хромосоме локализуется рецессивный ген, то такой тип наследования называется

Х-сцепленным рецессивным

§   1. болеют преимущественно лица мужского пола

§   2. больные дети рождаются от фенотипически здоровых родителей, но мать больного является гетерозиготной носителей патологического гена («кондуктор»)

§   3. больные мужчины не передают заболевания своим сыновьям, но все их дочери становятся

«кондукторами»

§   4.  редкие случаи заболевания женщин возможны, если их отец болен, а мать носительница

При Х-сцепленном рецессивном:

§   Если в брак вступает здоровый мужчина и гетерозиготная женщина, то вероятность рождения больного мальчика в данной семье составляет 50% от всех мальчиков (или 25% от всех детей), а все девочки этих родителей будут здоровы, но половина из них станут носительницами патологического гена

§   Если в брак вступает больной мужчина и здоровая женщина, все дети будут здоровы, но дочери получат от отца мутантный аллель и станут

«кондукторами»

При Х-сцепленном рецессивном:

§   В браке между больным мужчиной и женщиной гетерозиготной – ожидается рождение половины больных мальчиков; половина девочек также будет больна, а половина – станет носительницами патологического гена § Классическим примером рецессивного сцепленного с Ххромосомой наследования является гемофилия

Если в хромосоме Х локализуется доминантный ген, такой тип наследования

называется Х-сцепленным доминантным

§   1.  заболевание прослеживается в каждом поколении

§   2.  если отец болен, то его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми

§   3.  если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50% независимо от пола

§   4.  болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье

2 раза больше, чем больных мужчин

§   5.  у здоровых родителей все дети будут здоровыми

Коричневая эмаль зубов

§   Дети с коричневой эмалью рождаются от браков, в которых один родитель болен, а другой здоров

§   Все здоровые члены родословной имеют здоровое потомство

§   Третье поколение, где все мужчины унаследовали нормальную окраску эмали зубов, а все женщины унаследовали дефект окраски эмали. Их отец имел коричневые зубы, а мать - белые

§   Ген коричневой окраски зубов находится в Ххромосоме

§   В этом случае он не мог оказаться у сыновей, но обязательно должен был попасть к дочерям

§   При этом он проявился у всех дочерей

Сцепленное с У-хромосомой

§  Характеризуется тем, что гены локализованные в У-хромосоме, передаются только сыновьям пораженного отца

§  Дочери остаются здоровыми, так как они никогда не получат У-хромосомы от отца (голандрическое наследование)

§  По такому типу наследуется «мохнатые уши» - наличие волос по краю ушной раковины

Мультифакторные болезни, или болезни с наследственным предрасположением

§  Составляют 90% от общей патологии человека

§  Вызываются изменением чаще нескольких генов и для своего проявления требуют влияние внешней среды

Черты мультифакторных болезней

§  1. высокая частота в популяции (например, сахарным диабетом страдает около 5% населения промышленно развитых стран, аллергическими заболеваниями – более 10%, шизофренией – 1% населения, гипертонией – около 30%)

§  2.  несоответствие наследования законам

Менделя

§  3.  существование клинических форм от скрытых субклинических до резко выраженных проявлений

§  4.  более ранее начало заболевания и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях

Мультифакторные болезни, или болезни с наследственным предрасположением

§  Ревматизм     § Мигрень

§  Ишемическая     § Язвенная болезнь болезнь сердца § Цирроз печени

§  Гипертоническая § Неспецифический болезнь язвенный колит

§  Эпилепсия § Бронхиальная

§  Сахарный диабет  астма

§  Псориаз § Шизофрения и др.

Из поколения в поколение передается предрасположенность к определенному заболеванию

Прогноз зависит от:

§  Частоты встречаемости заболевания в популяции (чем она ниже, тем выше риск возможности заболевания для родственников пробанда)

§  Степени выраженности болезни у пробанда (чем она выше,  тем больше риск развития болезни у родственников, т.к. тяжесть заболевания определяется суммарным эффектом более чем одного гена)

§  Напр.: Человек, получивший два гена, от которых зависит артериальная гипертензия, может иметь более тяжелую степень заболевания и в два раза большую вероятность передачи патологического гена потомству

Прогноз зависит от:

§  Степени родства с пораженным членом семьи, т.к. это определяет

общее число у данного человека с больным

§  Наибольшее число общих генов

(100%) у монозиготных близнецов

§  Различия в фенотипе  у них могут быть вызваны только факторами внешней среды, поэтому близнецовый метод является определяющим в установлении роли наследственных и средовых факторов в развитии мультифакторных  заболеваний

Прогноз зависит от:

§  Каждый родитель передает своему ребенку половину своего хромосомного набора, т.е. половину генов, затем с каждым новым поколением у потомков число генов, одинаковых с каким-то общим предком, уменьшается вдвое

§  Чем больше общих генов, тем больше возможность однотипного влияния двух или более патологических генов, если они были у общего предка

Общность генов у родственников разных степеней родства

Показатель

Степень родства

общности генов

Монозигоные близнецы        100% (1,0)

1    степень родства (родители –     50; (1/2)

дети; родные братья-сестры)

2    степень родства (дядя, тетя – 25%  (1/4)

племянники, дедушка, бабушка – внуки)

3    степень родства 12,5% (1/8)

(двоюродные братья – сестры)

4    степень родства 3,125% (1/32)

(троюродные братья-сестры)

§  При анализе родословных риск проявления заболеваний велик при болезни родственников 1 и 2 степени родства

§  При наличии болезни среди родственников 3 степени родства

он может рассматриваться как умеренный

§  Единичные, спорадические случаи болезни среди родственников 4 и более дальних степеней родства указывают на малую степень риска

§  Число больных родственников определяет прогноз для пробанда

§  Чем больше в родословной больных, тем выше риск проявления болезни

§  Так, при сахарном диабете риск для сибсов пробанда в зависимости от числа больных родственников будет следующим:

§  Если родители здоровы – вероятность заболевания = 510%

§  Если болен один из родителей – риск увеличивается на 10-20%

§  Если больны оба родителя – риск для сибсов пробанда = 20-40%

§  В случаях разницы в частоте заболевания по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее пораженному полу

§  Так, в двух семьях, отягощенных язвенной болезнью желудка и имеющих по двое детей разного пола, в каждой семье  вероятность передачи гена одинакова для обоих детей (1/2), но вероятность заболеть больше для лиц мужского пола, так как язвенная болезнь относится к заболеваниям с преимущественным поражением лиц мужского пола

§  Если же сравнить такую вероятность между сыновьями двух семей, то она выше в первой семье (а), т.к. язвенной болезнью здесь страдает женщина, т.е. в данном случае больной родитель относится к менее пораженному полу

Митохондриальные болезни

§  Поскольку процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях обеспечивают образование основного энергетического субстрата всех метаболических процессов (молекул АТФ), то мутационные изменения структурных генов мтДНК часто приводят к тем или иным нарушениям энергетического обмена в клетках. Такие изменения лежат в основе патологических состояний называемых митохондральными болезнями человека

§  С учетом роли цитоплазмы яйцеклетки для последующего развития эмбриона особенность митохондриальных болезней заключается в их наследовании исключительно по материнской линии (передача детям от матери, но не от больного отца)

§  Следует иметь ввиду, что около 95% митохондриальных белков кодируются не самой мтДНК, а генами ядерных хромосом эукариотической клетки

§  Мутации мтДНК возникают примерно в 10 раз чаще, чем в ядерных генах, контролирующих процессы фосфорилирования

§  Примерами митохондриальных болезней, в основе которых лежат делеции мтДНК, является

§  хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия

§  синдром Пирсона, проявляющийся нарушениями функций костного мозга, поджелудочной железы и другие патологические состояния

§  Точковые мутации служат причиной оптической нейропатии Лебера, связанной с прогрессирующей атрофией зрительного нерва и приводящей к слепоте в возрасте до 20 лет

§  melas-синдрома, проявляющегося в энцефалопатии (головные боли, судороги, нарушение умственного развития) и др.

§  Есть также основания считать, что по мере накопления мутаций мтДНК в соматических клетках индивидуума в них идет прогрессирующий процесс разбалансирования реакций окислительного фосфорилирования, который является одной из основных причин старения организма