Лекция "Пути введения лекарственных средств. Фармакокинетика."

Пути введения лекарственных средств. Фармакокинетика.

Применение лекарственных средств лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ.

Существующие пути введения обычно подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

Таблица 1. Пути введения ЛС

Энтеральные (через жкт)	Парентеральные (минуя жкт)
1. Внутрь(перорально, через рот) (peros) 2. Под язык (сублигвально)(sublingua)  3. За щеку (трансбуккально) 4. Через 12-перстную кишку (дуоденально) 5. Через прямую кишку (ректально) (perrectum)	I. С нарушением целостности кожных покровов- инъекционные 1.Подкожный 2. Внутримышечный 3. Внутривенный  4. Внутриартериалный 5. Внутрибрюшинный 6. Внутриплевральный(в полость между оболочками легких) 7. Субарахноидальный 8. Интрастернальный 9. Внутрисердечный  10. В полость суставов  II. Без нарушения целостности кожных покровов 11. Накожный (трансдермальтный)  1. Ингаляционный 2. Интраназальный

Пероральный путь (внутрь, per os) введения физиологичен, но не всегда пригоден для оказания скоропомощных мер, особенно детям, пациентам при потере сознания, психически больным людям. Способ удобен. Относительно безопасен, экономически выгоден, не требует помощи медработника. Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его либо стараются совсем не назначать, либо назначают в специальных лекарственных формах (капсулах, драже), которые растворяются только в тонкой кишке.

ЛФ- таблетки, драже, порошки, капсулы, настои, отвары, микстуры и др.

Недостатки:

1. Скорость наступления эффекта (15-40 мин)

2. Неточность дозирования (частичное разрушение ЛП пищеварительными ферментами, потери при прохождении через печеночный барьер)

3. Невозможность использования некоторых ЛП из-за полного разрушения в жкт( пенициллины, инсулин) или нарушения процесса сасывания( стрептомицин, гликозиды строфанта).

При сублингвальном введении через слизистую оболочку хорошо всасываются липофильные неполярные вещества, плохо — гидрофильные; прием удобен для больного, лекарственные средства попадают в общий кровоток, минуя печень; эффект наступает быстро( хорошая васкуляризация области и тонкая слизистая оболочка). Однако таким путем можно вводить высокоактивные препараты в небольших дозах.всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта. Примеры:нитроглицерин для устранения приступа стенокардии, некоторые стероидные гормоны, глицин, гомеопатия. Клофелин, коринфарпри гипертоническом кризе, изадрин при брадикардии и приступе удушья. Таким путем вводят небольшое кол-во жидких ЛФ в виде спиртовых растворов (нитроглицерин 1-2 капли на сахар).

Недостатки:

1. Не все ЛС проникают через слизистую оболочку полости рта

2. ЛП должен быть безопасен для слизистой, с определенными органолептическими свойствами.

3.Раздражают слизистую, вызывают обильное слюноотделение, которое приводит к заглатыванию значительной части препарата.

Трансбуккальный (наддесневой)принципиально не отличается от сублигвального. Действие более продолжительное. ЛП в виде полимерной пленки, в которой содержится ЛС, наклеивается на десну (тринитролонг над верхним клыком или малым коренным зубом).

Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат в качестве желчегонного), что позволяет быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

Ректальный путь введения обеспечивает быстрое поступление в кровь лекарственных средств( около 50проц.сразу в кровоток, минуя печень, жкт и ферменты) . Значит возрастает сила действия, что требует снижения дозировки. Всасывание путем простой диффузии. Этот путь пригоден в тех случаях, когда пероральное введение невозможно (например, при рвоте) или препарат быстро разрушается (при нарушениях функции печени, когда необходимо, чтобы препарат попал в систему воротной вены). Однако ректальный путь введения лекарственных средств может быть использован не в любом месте, следует учитывать наличие геморроя, трещин в прямой кишке. Обычно это ЛП в форме свечей, реже- микроклизм. ТАКИМ ПУТЕМ ВВОДЯТ: изотонический р- р натрия хлорида, питательные смеси , глюкозу, аминокислоты, низкомолекулярные петиды в виде капельных клизм объемом 1-1,5 л в сутки. В случае использования раздражающих веществ, к ним добавляют слизи ( Mucilagoamyli- слизь крахмала), например. Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

Инъекционные способы введения обеспечивают быстрый эффект, необходимый для оказания скорой помощи, точное дозирование. Наиболее быстрый фармакологический эффект наблюдается при внутривенном и внутриартериальном способах введения. Чаще используют внутривенный способ введения, при котором лекарственное средство сразу попадает в системный кровоток.

Внутривенно нельзя вводить нерастворимые соединения, масляные растворы (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертываемость крови или гемолиз.

При подкожном введении из подкожно жировой клетчатки препараты всасываются медленнее, чем при внутримышечном. Подкожные инъекции производят иглой самого малого диаметра на глубину 1.5 мм и вводят до 2 мл лекарственных препаратов, которые быстро всасываются в рыхлой подкожной клетчатке и не оказывают на неё вредного воздействия.

Подкожно не вводят раздражающие вещества и гипертонические растворы.

Внутримышечно вводят водные и масляные растворы, последние обеспечивают длительный эффект. Внутримышечно не вводят гипертонические растворы, препараты с раздражающим эффектом (исключение димедрол).

При ошибочном введении. Если ошибочно препарат введен подкожно, то, прежде чем вводить изотонический раствор, следует наложить жгут выше места инъекции при этом замедляется всасывание лекарственного средства.

Ингаляционный путь введения выбирают для газообразных веществ, паров, легко испаряющихся жидкостей, аэрозолей, воздушных смесей малодисперсных твердых веществ. Путь введения управляемый, эффект наступает быстро. Однако при ингаляционном пути введения часто наблюдаются аллергические заболевания, возможно обострение заболеваний ЛOP-органов и верхних дыхательных путей.

Интраназальный путь введения используют при назначении пептидных гормонов гипофиза и их аналогов, а также при проведении лечения в оториноларингологии.

Фармакокинетика.

Всасывание- процесс, в результате которого лекарственный препарат с места введения поступает в кровоток, ткани и далее, с током крови распределяется по организму.

Известны следующие основные механизмы всасывания:

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом концентрации веществ. Таким путем легко всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

2. Выделяют так называемую облегченную диффузию. В ней участвуют транспортные системы, функционирующие без затраты энергии.

3. Фильтрация через поры мембран. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик. Поэтому через них диффундируют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).

 4. Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высокихконцентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт). Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.

5. Пиноцитоз. Происходит инвагинация клеточной мембраны (энгоцитоз) с последующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу.

Основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонкой кишке является пассивная диффузия.

Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количества и качественной характеристики содержимого кишечника. Важно иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень (где часть их инактивируется или экскретируется с желчью) и лишь затем - в общий кровоток. Следует учитывать, что некоторые вещества неэффективны при назначении внутрь, так как разрушаются под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта (например, инсулин), а также при определенной реакции среды, особенно в кислой среде желудка (например, бензилпенициллин).

Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его назначают в специальных лекарственных формах (капсулах, драже), которые растворяются только в тонкой кишке.

Абсорбция веществ регулируется также специальным мембранным транспортером – P-гликопротеином. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их абсорбции.

Ускорение всасывания лекарственных веществ с места введения:

 1. Создание их растворимых солей

 2. Добавление гиалуронидазы: при п/к или в/м введении вызывает деполимеризацию гиалуроновой кислоты и более быстрое всасывание и распространение ЛВ с места инъекции.

Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование.

После всасывания лекарственных веществ в кровеносную систему они распределяются во всем объеме крови, составляющем около 7% массы тела (в среднем 5 литров), разносятся по всему организму и попадают в клетки органов и тканей. Этот процесс называется РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ЛВ В ОРГАНИЗМЕ.

В месте действия молекулы, ЛС могут включаться в различные кинетические процессы:

- связываться со специфическими рецепторами, что и определяет клинический эффект данного препарата;

 - связываться со неспецифическими, неактивными участками, обычно с белками тканей; - оставаться в свободной растворённой форме;

 - возвратиться в плазму крови в неизменённом виде;

- подвергнуться биотрансформации;

 -экскретироваться в неизменённом виде.

Гематоэнцефалический барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функцональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.

ДЕПОНИРОВАНИЕ

При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия.

Депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия.

Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (МЕТАБОЛИЗМ)- комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма.

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию

Но в результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти: 

·         инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;

·           повышение активности лекарственных веществ( одно ЛВ может превратится вü другое активное вещество, что сопровождается пролонгацией эффекта. Например: диазепам, спиронолактон- в канренон, кодеин- в морфинамитриптилин- в нортриптилин, кортизон- в гидрокортизон);

·          образование токсических метаболитов (амидопирин-диметилнитрозамин, лидокаин-ксилидидмоноэтилглицина. Токсичны метаболиты у метронидазола, нитрофурана, парацетамола. Конечный продукт также может быть канцерогенныи или мутагенным).Таким образом,не следует считать биотрансформацию  детоксикационным процессом.

Многие лекарственные средства подвергаются активному метаболизму до поступления их в систему кровообращения. Это явление называется ПРЕСИСТЕМНОЙ ЭЛИМИНАЦИЕЙ, или ЭФФЕКТОМ ПЕРВОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ЧЕРЕЗ ПЕЧЕНЬ.

Основным органом метаболизма является печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, стенка кишечника, кожа и легкие. Он может проходить и в крови, т.к. некоторые ферменты, находящиеся в клетках, могут выходить во внеклеточную жидкость, попадать в плазму крови, где и происходит биотрансформация ряда ЛС.

Выведение лекарственных средств из организма:

Основные пути выведения лекарственных средств из организма.

Пути выведения	Механизм выведения	Лекарственные средства
С мочой	Клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция	Большинство ЛС в несвязанной с белками форме
С желчью	Активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз	Дигитоксин, пенициллины, тетрациклин, стрептомицин, стрихнин, четвертичные аммониевые соединения
Через кишечник	Пассивная диффузия, желчная секреция без реабсорбции	Доксициклин, ионизированные органические соединения
Со слюной	Пассивная диффузия, активный транспорт	Пенициллин, салицилаты, бензодиазепины, тиамин,этанол
Через легкие	Пассивная диффузия	Средства для ингаляционного наркоза, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла
С потом	Пассивная диффузия	Некоторые сульфаниламиды, тиамин
С молоком	Пассивная диффузия, активный транспорт	Антикоагулянты, антибиотики, тиреостатики, литий, карбамазепин