УПРАВЛЕНИЕ И НАБЛЮДЕНИЕ КОНФОРМАЦИОННОЙ ДИНАМИКОЙ МОЛЕКУЛ ДНК

УПРАВЛЕНИЕ И НАБЛЮДЕНИЕ КОНФОРМАЦИОННОЙ ДИНАМИКОЙ МОЛЕКУЛ ДНК

Аннотация. Рассматривается концептуальный подход к задаче управления пространственными конфигурациями молекул ДНК. Работа носит проблемный характер и является обобщением исследований авторов в области моделирования поведения и структуры ДНК методами механики деформируемого твердого тела. Предметом исследований в настоящей работе служит вопрос о применимости методов теории управления к объекту живой природы на примере молекулы ДНК.

Ключевые слова: управление конформациями ДНК, упругий стержень, идентификация параметров динамических систем.

A.A. Ilyukhin, D.V. Timoshenko

DNA CONFORMATION DYNAMICS CONTROL AND OBSERVATION PROBLEMS

Abstract. A conceptual approach to the problem of managing spatial configurations of DNA molecules is considered. The work is problematic in nature and is a synthesis of the authors' research in the field of modeling the behavior and structure of DNA by the methods of the mechanics of a deformable solid. The subject of research in this paper is the question of the applicability of methods of control theory to a living object by the example of a DNA molecule.

Key words: DNA conformation management, elastic rod, identification of parameters of dynamic systems.

Введение

В работе рассматривается общая постановка и методология решения задачи управления пространственными конфигурациями макромолекул биологического происхождения, в первую очередь молекулами ДНК.

Получение заданной пространственной конфигурации (или, в терминах молекулярной динамики, конформации) молекулы ДНК имеет исключительное значение в таких областях как генная терапия и клеточная медицина. Это связано с тем, что одним из объективных и общепризнанных свойств молекулы ДНК, отвечающих за передачу наследственной информации, является последовательность и периодичность в молекуле ее базовых элементов – нуклеотидных оснований, – а также структурный состав этих элементов. Физическое объяснение важности этих свойств состоит:

-           в слабом взаимодействии этих оснований (близкодействии);

-           в определяющем свойства молекулы синтезе соответствующих электромагнитных полей;

-           в движении свободных электронов в молекуле под действием внешних факторов и формирующем изменения во внутреннем взаимодействии, что приводит к появлению новых конформаций (естественное равновесие внутреннего взаимодействия).

В связи с тем, что изменение конформаций молекулы приводит к изменению взаимного положения частиц молекулы, а, следовательно, к появлению новых близкодействующих участков и возможному исчезновению подобных участков, имевших место в прежней конформации, можно говорить о новых свойствах молекулы как следствии изменившегося электромагнитного поля, определяемого конфигурацией составляющих.

Сказанное в первую очередь относится к точным решениям системы уравнений деформации. Однако именно точные решения являются ключевым инструментом классификации естественных форм равновесия исследуемых объектов, или, говоря языком техники, допустимых режимов функционирования системы.

Для целей определения конфигурации точные решения обладают большим преимуществом, поскольку они содержат много параметров – то есть потенциально много типов возможных взаимодействий внутри молекул, которые определяют упругие свойства молекул и их конформации в зависимости от разного класса действующих сил.

Параметры, входящие в конкретное точное решение, являются безразмерными, поэтому определяют классы допустимых форм равновесия лишь на качественном уровне. По сути, множество допустимых для существования данного решения значений параметров задает в пространстве состояний системы гиперповерхность, каждая точка которой соответствует устойчивой форме равновесия.

Для оценки характеристик направленных воздействий, переводящих молекулу в желаемую форму равновесия, необходим переход к размерным значениям параметров, позволяющих соотносить характеристики внешних воздействий с изменениями внутренних состояний молекулярной системы.

В рамках рассматриваемой идеи направленного воздействия на структуру электромагнитных полей внутри молекулы переход к размерным параметрам означает, например, что в качестве критериев оптимизации

управляющих воздействий можно выбрать напряженности электрического и магнитного полей или потенциал электрического поля.

Переход к размерным параметрам математической модели также необходим при решении задач, связанных с идентификацией физических параметров молекулы. Выявление связи конформация – параметры позволит более полно ответить на вопросы о связи между формой ДНК и ее функциями в молекулярном комплексе клеточного ядра. Анализ связи параметры – конформация позволит решить задачу управления конформацией через воздействия на внутренние параметры молекулы внешними факторами, например, электромагнитными полями.

Постановка задачи и уравнения модели

Базовую систему уравнений деформации эквивалентного молекуле упругого стержня, следуя работе [17], запишем в виде

d (M +  ) = (M +  )  + P (e   ),

ds

d          =          

ds

,           (1)

где      ( , , )

– вектор Дарбу оси стержня, Р – равнодействующая концевых сил, М (М 1, М 2 , М 3 ) –

1          2          3

вектор-момент  внутренних  сил,  ( 1 ,  2 ,  3 )  –  единичный  вектор  вдоль  концевой  силы,  е (е1 , е2 , е3 )  –

единичный  вектор  касательной  к  оси  стержня,  вектор    (1 , 2 , 3 )  характеризует  форму  оси  стержня  к

первоначальном состоянии. Дифференцирование по дуговой координате s производится в главных осях изгиба и кручения.

Система дифференциальных уравнений (1) содержит девять неизвестных величин:

Mi ,

 i , i

(i= 1,

2, 3) поэтому является незамкнутой. Для того чтобы получить недостающие три уравнения, привлекают к рассмотрению уравнения теории упругости. В классической теории стержней Кирхгофа эти замыкающие уравнения имеют вид

M +  =  B (   0 ) ,    (2)

где

i           i                       ij          j           j j =1

0   — компоненты в главных осях изгиба и кручения вектора Дарбу  0

для недеформированного

состояния,

Вij

— компоненты матрицы жёсткостей стержня. В дальнейшем рассматриваются изотропные

стержни ( Вij = 0 , i  j ).

Система уравнений (1) совместно с замыкающими соотношениями (2) допускает два общих интеграла:

 2 +  2 +  2 = 1,

M 1 1 + M 2  2 + M 3 3 = K ,

третий интеграл (интеграл энергии), в случае равенства нулю недиагональных компонентов матрицы жёсткостей, имеет вид:

(3)

(4)

B  2 + B

 2 + B

 2  2 P

= 2 H .

(5)

11    1  22     2 33     3 1

Во многих случаях процедура интегрирования системы (1) сводится к поиску четвертого интеграла, которого в соответствие с теорией последнего множителя Якоби достаточно для получения основных переменных в виде функции дуговой координаты [17, 20].

Схематически представление молекулы ДНК в качестве упругого стержня показано на Рис. 1.

Суть механической модели молекулы ДНК (Рис. 1) состоит в том, что молекуле ставиться в соответствие упругий стержень, ось которого совпадает с гипотетической осью молекулы, а боковая поверхность – с гипотетической боковой поверхностью молекулы, а также обладающий близкими к молекуле механическими характеристиками. Поведение такого стержня под действием внешних сил будет эквивалентно поведению молекулы ДНК, взаимодействующей с внешней средой.

Дополнительно отметим, что такое представление возможно благодаря уникальным по молекулярным меркам масштабам молекулы ДНК: от нескольких тысяч нанометров, до нескольких сантиметров.

а.) участок молекулы ДНК, б.) участок молекулы ДНК, в.) эквивалентный

содержащий две пары оснований  содержащий 120 000 пар оснований.        упругий стержень.

Рис. 1 Представление макромолекулы эквивалентным упругим стержнем

Система (1) с уравнениями связи в форме (2) описывает деформации изотропного стержня постоянного поперечного сечения. С помощью такой модели удобно анализировать общую геометрию молекулы, не касаясь вопросов внутренних взаимодействий. Как показали исследования, для задач качественного анализа геометрии во многих случаях этого оказывается достаточно [13 – 15]. Для задач идентификации параметров модель вида

(1)       – (2) может оказываться грубой, поскольку не учитывает внутренние взаимодействия. В этом случае в зависимости от выбора гипотез о свойствах сплошной среды, соотношения (2) корректируются либо получаются с помощью редукции трехмерной задачи теории упругости [14 – 19].

Для системы (1) с уравнениями связи (2), либо их модификацией, ставятся две задачи: задача выявления связи «параметры – конформация» и задача выявления связи «конформация – параметры» (задача идентификации).

Решение первой задачи можно проиллюстрировать на примере точных решений системы (1) для различной формы соотношений (2).

Решение второй задачи может опираться на методы теории наблюдения динамических систем [20 –22].

Задача управления

Приведем примеры реализации общего подхода к задаче управления конформациями, развитого в [16 –

18].

Пример 1. Моделирование для случая анизотропии свойств молекулы

Пусть параметры системы (1) – (2) удовлетворяют условиям:

е1 = 1,

е2 = 0 ,

е3 = 0 ,

В22 = В33 ,

Вij = 0

(i  j),

3 = 0 ,

1 и 2 – константы, что указывает на то, что ось молекулы в естественном состоянии – винтовая линия, что соответствует наиболее часто наблюдаемой форме молекулы в естественном состоянии. Рассматриваемый случай соответствует анизотропии физических свойств молекулы с наличием плоскости упругой симметрии.

Введём безразмерные величины

М 1 = 2 x ,

М2 = 2 y,

М 3 = 2 z,

g = В22   В11 ,

p = В22 Р

22 ,

k = рK

22 ,

2h = 2B22H

22 ,

1 = r2 .      (6)

Пусть для констант в интегралах (3) – (5) выполняются следующие ограничения:

р 2  = ( ) (в  2а(а + 1))2  + а 2 (1  а)2 n 4  + (2a(1  a)в + а 3 (а + 1)(а 2   3а + 4))n 2 

1

2 4

1  а

a(a  2)n( в + а(а 1)n2  (a + 1)(a2 + 1)) (1  a2 )3

2(a2 + a 1)в + а2 (1 а)(а + 3)n2 + 4a(a +1) ,

2h =

(1 a2 )2

Тогда система дифференциальных уравнений (1) допускает решение, в котором основные безразмерные переменные связаны равенствами [17]:

ax2  anx + в + 2a(a + 1)

y          ,

1  a2

– a2 x4 + 2а2nx3 + ( a2n2  2aв  a2 (a +1)2 )x2 + 2an(в + а(а +1))х  в(в + 2а(а +1))

z2 =

(1 a

2 )2      ,

– a(a + 1)x2 + 2an(a + 1)x  в ,        (х  п)z .        (7)

р1 =

(1 a 2 )2

р 2 = (1  a 2 )

Область изменения параметра а найдена в работе [17] и представляет собой следующие промежутки:

Результаты моделирования

а  1,

0  а  1,

а  2 .

На рис.3 представлены результаты моделирования конформаций ДНК, соответствующих различным комбинациям параметров решения (7). Для моделирования применялись безразмерные значения параметров, которые, будучи комбинацией размерных, фактически задают целевые многообразия, на которых объект управления (молекула) сохраняет желаемую конфигурацию.

а.         б.         в.

а = 9 *101    а = 1,5 *101 а = 2 *101

в = 15  в = 3,8 *101 в = 1,4

п = 7,4 п = 3 п = 2,2

Рис.2 Пространственные конформации для модели прямолинейного стержня.

Пример 2. Моделирование конформаций с учетом взаимодействия между кручением и растяжением молекулы

В работе [19] предложено обобщение модели (1) – (2) для случая, когда стержень обладает естественным кручением в начальном состоянии. Для ДНК это соответствует состоянию сверхспирализации. Для обобщенной модели сохраняется идеология получения безразмерных параметров в виде комбинации силовых и энергетических характеристик, а также констант инвариантов системы (1):

(H  B  2 ) 2P = h , C1

= b ,     K

=  , B11

=  ,

= n ,

1  1

(IP  T )  = I ,

B2 B1 = b1,

B1r1

P = b2 ,

r1(IP  T )  = b3 .            (8)

Для случая равных жесткостей на изгиб в [19] получено точное решение системы (1), обобщающее классическое решение Лагранжа [17]. Для краткости решение приводить не будем, остановимся на результатах моделирования конформаций молекулы в областях допустимых значений параметров этого решения (8).

Рисунок 4 иллюстрирует наличие замкнутых пространственных конфигураций, обладающих значительной степенью закрученности. Применительно к молекулам ДНК этот эффект демонстрирует явление сверхспирализации, присущее третичной структуре молекулы. Для сравнения на рис. 3 (а) приведена конфигурация, соответствующая одинаковому набору значений общих параметров и отсутствию естественной закрученности.

а.         б.         в.         г.         д.

 = 1    = 1    = 1    = 1    = 1

h = 3    h = 3    h = 3    h = 3    h = 3

 = 0,5            = 0,5             = 0,5            = 0,5             = 0,5

b2 = 0  b2 = 0,2           b2 = 0,4          b2 = 0,8          b2 = 1,2

т = 3    т = 5    т = 6    т = 12  т = 15

Рис. 3 Пространственные конформации для модели естественно закрученного стержня

Пример 3. Моделирование конформаций с учетом нецентрального взаимодействия

В этом примере рассмотрим результаты моделирования, полученные в наиболее приближенных к молекулярному объекту условиях: уравнения связи в модели деформации получены редукцией трехмерной задачи теории упругости для сплошной среды с нецентральными вращательными взаимодействиями [12, 16,

18]. В частности, в работе [16] показано, что в уравнениях связи (2) появляются дополнительные слагаемые, вызванные наличием моментных напряжений в структуре вещества, и они приобретают вид

M 1 = В11 + А11  ,

M 2 = В2  2 + А3 ,

M 3 = В33 + А2  .

(9)

В [16] найдено точное решение системы (1) с уравнениями связи (9), содержащее безразмерные параметры в виде следующих комбинаций:

= n , (2H  С) 2P = h , а =

А , а = А , K

=  .    (10)

2

1          2

На рис.4 приведены примеры пространственных конформаций молекул, получаемых при фиксированных значениях параметров (10).

а.         б.         в.         г.

n =1     n = 1    n = 1    n =1

h = 3    h = 3    h = 3    h = 3

 = 0,5            = 0, 45          = 0, 35         = 0,3

Рис.3 Пространственные конформации для модели стержня с моментными взаимодействиями

Из рис. 6 видно, что во всех приведенных примерах моделирования можно наблюдать совпадение конформаций, наблюдаемых в естественной среде с полученными расчетным способом на основании данного подхода. Это указывает на возможность с помощью управления параметрами молекулы привести их в желаемую конформацию. А, следовательно, в рамках рассматриваемой гипотезы о влиянии формы на свойства

– и получить заданные свойства. С учетом сказанного во введении к работе, можно сделать вывод, что при переходе размерным параметрам системы можно установить характер управляющих воздействий, переводящих ее в желаемое состояние. Другими словами, задача управления пространственными конформациями молекул принципиально разрешима.

Задача идентификации

В качестве основного подхода к решению задачи идентификации параметров молекулы предлагается использовать методы теории наблюдения динамических систем. Это связано с тем ,что в большинстве случаев измерения необходимых величин либо невозможно осуществить имеющимися средствами, либо эти измерения сопряжены с большими трудностями. Последнее непосредственно касается выбранных объектов исследования, поскольку приборов, непосредственно измеряющих внутримолекулярные параметры, на сегодняшний день не существует.

Кроме того, постановка краевой задачи или задачи Коши для дифференциальных уравнений изгиба и кручения упругих стержней не всегда возможна из-за отсутствия необходимых начальных или граничных условий. В то же время могут быть известны значения какой-либо величины в нескольких точках молекулы. В этом случае возникает вопрос: нельзя ли измеряя другие величины, вычислять значения нужных параметров? Ответ на него и призваны дать методы теории наблюдения [20 – 22].

Приведем необходимую формализацию и постановку основных видов задач идентификации Положение главных осей изгиба и кручения молекулы по отношению к осям  О , фиксированным в

пространстве, можно определить, например, с помощью углов Эйлера , , . Кинематические формулы

1 =  cos +  ,

2 =  sin  sin  +  cos  , (11)

3 = sincos sin ,

в которых точкой обозначена производная по дуговой координате и геометрические соотношения

1 = sin sin  ,

 2 = sin cos ,  3 = cos

(12)

устанавливают связь переменных  i , i с углами Эйлера. Уравнения упругой линии (геометрической оси) молекулы с использованием углов Эйлера имеют вид

 = sin sin ,        = cos sin,        = cos,

(13)

где  , , – декартовы координаты точек оси молекулы.

Следуя [20], запишем уравнения системы (1) в компонентной форме, разрешив их относительно

производных

i :

1  = b123  + c1 2 ,

2  = b213   c21 ,

3  = b312 ;

(14)

1 =  23   32 ,

2   =  31   13 ,

3  = 12    21.

(15)

Уравнения (11), (13), (14), в которых учтены соотношения (12), составляют полную систему уравнений, в результате интегрирования которой определяются основные параметры молекулы. Кроме того, уравнения (14),

(15) являются замкнутыми и могут служить объектом самостоятельного исследования. Для полной системы уравнений или для замкнутой ее части поставим следующую задачу.

В одной или нескольких точках известны значения некоторых функций основных переменных. Возможно ли по этим значениям вычислить значения всех основных переменных в одной из точек упругой линии?

Применяя результаты теории наблюдения нелинейных динамических систем [20, 21], можно утверждать, что данная задача имеет решение, если изучаемая система дифференциальных уравнений является наблюдаемой по функциям, значения которых известны по условию задачи.

Рассмотрим параметров молекулы, идентификацию которых можно проводить по ее пространственной конформации.

Измерение координат

Специфической особенностью рассматриваемых задач является то, что в большинстве случаев известны

значения координат  , , на одном из концов молекулы, например при s = 0 имеем  (0) = 0,  (0) = 0,

 (0) = 0.

в этих случаях  наблюдаемость системы (11),  (14) по некоторой функции  от переменных

1 ,2 ,3 ,, , означает и наблюдаемость полной системы (11), (12), (14) по этой функции. Если же

измеряемая функция  зависит и от переменных  , , , то при исследовании наблюдаемости полной

системы (11), (12), (14)        производные от  измеряемой функции вычисляются в силу полной            системы, но

якобиева матрица строится только по переменным

1 ,2 ,3 ,, , [20, 21].

Первой рассмотрим задачу наблюдения, состоящую в измерении декартовых координат некоторых точек упругой линии молекулы. Измерение декартовых координат достаточно просто реализовать на практике, и, кроме того, именно для этих переменных записываются дифференциальные уравнения в задачах деформации стержневых систем.

Задача 1. Рассматривается система (11), (13), (14). Значения координат в любой точке упругой линии

считаются неизвестными. Измеряемой функцией является  = (,, ). Требуется найти значения девяти

величин

1 ,2 ,3 ,, ,, , , . Данная задача имеет решение, если изучаемая система является

наблюдаемой [20, 21].

Задача 2. Рассматривается система (11), (13), (14). Известны значения декартовых координат на одном из

концов упругой линии. Измеряемой является функция  = ( , ). Требуется вычислить значения девяти

переменных

1 ,2 ,3 ,, ,, , , в некоторой точке упругой линии.

Как показано в [20, 21], для нахождения всех параметров упругой линии достаточно знать ее проекцию на горизонтальную плоскость в пяти точках.

Измерение угла поворота главных осей изгиба и кручения

Задача 3. Рассматривается система (14), (15). Измеряемой функцией служит

 = 1

2 – тангенс угла

поворота вокруг касательной главных осей изгиба и кручения молекулы относительно естественного

трехгранника. Требуется вычислить значения переменных

1 ,2 ,3 ,1 , 2 , 3 .

Согласно [20, 21], что при соответствующем выборе достаточно знать значения     угла поворота осей

изгиба и кручения в пяти точках, чтобы по ним вычислить значения переменных

1 ,2 ,3 ,1 , 2 , 3 во всех

точках упругой линии. Следует отметить, что экспериментально измерение угла поворота поперечного сечения является одной из простейших задач.

Задача 4.        Рассматривается система (14), (15). Измеряемой функцией является квадрат кривизны

 =  2 +  2 . Требуется вычислить значения переменных  , , , , , .

1          2          1          2          3          1          2          3

По аналогии с предыдущей задачей, для вычисления переменных

1 ,2 ,3 ,1 , 2 , 3 достаточно знать

значения кривизны упругой линии в пяти соответствующих точках [20, 21].

Заключение

В работе описаны подходы к решению задач управления конформациями ДНК и анализа их параметров с целью получения новых наследственных свойств, определяемых различными конформациями молекул.

Рассмотренные примеры не исчерпывают направления исследований, связанных с оценкой возможностей влияния на конформации молекул, а вместе с ними, в конечном счете, на их свойства.

ЛИТЕРАТУРА

1.         Франк-Каменецкий, М.Д., Веденов, А.А., Дыхне, А.М. Переход спираль – клубок в ДНК //УФН. – 1971. – Т. 105. – Вып. 3 . – С. 479 – 519.

2.         Benham, C.J. // Elastic model of supercoiling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 74. (1977). Р. 2397 – 2401.

3.         Hearst, J.S. Torsional rigidity of DNA and length dependence of the free energy of DNA supercoiling // J. Mol. Biol. 173. 1984. Р. 75–91.

4.         Hunter, C. A. Sequence-dependent DNA Structure: The Role of Base Stacking Interactions // J. Mol. Biol. № 230. 1993. Р. 1025–1054, 1993.

5.         Frank-Kamenetskii, M. D., Lukashin, A. V., Anshelevich, V. V.1985 Torsional and bending rigidity of the double helix from data on small DNA rings // J. Biomol. Struct. Dynam. 2. 1985. Р. 1005–1012.

6.         Swigon, D. Configurations with self-contact in the theory of the elastic rod model for DNA – Rutgers University, New Brunswick. 1999. – 255 pp.

7.         Bouchiat, C., Mezard, M. Elasticity model of supercoiled DNA molecule // Phys. Rev. Lett. 80. 1998. Р. 1556–1559.

8.         Козлов, Н.Н., Кугушев, Е.И., Сабитов, Д.И., Старостин, Е.Л. Компьютерный анализ процессов структурообразования нуклеиновых кислот // Препринт ИПМ им. М. В. Келдыша РАН. – №19. – 2002. – № 42.

9.         Hunter, C. A. Sequence-dependent DNA Structure: The Role of Base Stacking Interactions// J. Mol. Biol. №230. 1993. Р. 1025–1054.

10.       Olson, W. K., Gorin, A. A., Lu, X.-J., Hock, L. M. DNA sequence-dependent deformability deduced from protein–DNA crystal complexes // Proc. Natl Acad. Sci. USA . №95. 1998. Р. 11163–11168.

11.       Strick, T. R., Croquette V. Homologous Pairing in Stretched Supercoiled DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA № 95. 1998. Р.10579–10583.

12.       Илюхин, А.А., Щепин, Н.Н. К моментной теории упругих стержней // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки.

– 2001. – Спецвыпуск. – С. 92 – 94.

13.       Илюхин, А.А., Тимошенко Д.В. Математический анализ условий замкнутости молекул ДНК // Материалы Международной XI научно- технической конференции «Математические модели физических процессов».– Таганрог. – 2005. – С. 135 – 143.

14.       Илюхин, А.А., Тимошенко Д.В. Новый метод определения условий замкнутости молекул ДНК // Обозрение прикладной и промышленной математики. – Москва. – 2006. – Т. 13. – Вып. 2. – С. 322 – 324.

15.       Илюхин, А.А., Тимошенко Д.В. Математическая модель замкнутых молекул ДНК // Известия Саратовского университета. – Саратов. – 2008. – Т.8. – Сер. Математика. Механика. Информатика. – Вып. 3. – С. 32 – 40.

16.       Илюхин, А.А., Тимошенко Д.В. Микрополярная теория упругих стержней. Известия Саратовского университета. – Саратов. – 2008. – Т.8. Сер. Математика. Механика. Информатика. –  Вып. 4. – С. 27 – 39.

17.       Илюхин, А.А. Пространственные задачи нелинейной теории упругих стержней. – Киев: Наукова думка, 1979. – 216 с.

18.       Илюхин, А.А., Тимошенко Д.В. К одномерной микрополярной теории упругих стержней. – В кн.: Труды IV Всероссийской школы- семинара «Математическое моделирование и биомеханика в современном университете». – Ростов-на-Дону. – 2008. – С. 49 – 57.

19.       Илюхин, А.А., Тимошенко Д.В. Точное решение системы уравнений Кирхгофа для естественно закрученного стержня с равными жёсткостями на изгиб. // Труды XI Международной конференции «Современные проблемы механики сплошной среды». – Ростов-на- Дону. – 2007. – С. 144 – 147.

20.       Горр, Г.В., Илюхин А.А., Ковалев А.М., Савченко А.Я. Нелинейный анализ поведения механических систем. – Киев: Наукова думка, 1984. – 288 с.

21.       Ковалев, А.М. Нелинейные задачи управления и наблюдения в теории динамических систем. – Киев: Наукова думка, 1980. – 176 с.

22.       Ковалев, А.М., Илюхин А.А. К определению параметров оси стержня, деформированного концевыми нагрузками // Механика твердого тела. 1980. Вып. 12. – С. 100 – 108.