Реферат на тему "Фторхинолоны"

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ «КРЫМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И.ВЕРНАДСКОГО» МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С.И.ГЕОРГИЕВСКОГО

РЕФЕРАТ

на тему:

«Контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов »

                       Выполнила:

                                                         Студентка 4 курса 172(1) группы

                           Эминова Л. У.

                           Руководитель:

                                                            ст. преподователь  Сафронюк С.Л.

Симферополь, 2021

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................2

1.КЛАССИФИКАЦИЯ, ХИМИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФТОРХИНОЛОНОВ……………………………………………....4

2.МЕТОДЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ……………………………………………….....6

3.МЕТОД ВЭЖХ…………………………………...………………....…..10

4.СПЕКТРАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА. ФЛЮОРИМЕТРИЯ….…14

5.ХИМИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА……………………………………………………………..….18

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................................................................20

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ............................................21

ВВЕДЕНИЕ

Семейство цефалоспориновых антибиотиков сегодня представлено 4 поколениями препаратов. В арсенале врача имеется несколько генераций макролидных антибактериальных средств. В ряду антимикробных препаратов фторхинолоны занимают особое место. Это единственный класс лекарств, который по своим микробиологическим, фармакодинамическим, клиническим эффектам способен конкурировать с β‑лактамными антибактериальными средствами.

Фторхинолоны представляют собой молекулы, полученные путем химического синтеза, которые при дальнейшей направленной химической модификации путем изменения структуры заместителей могут быть трансформированы в соединения с улучшенными химиотерапевтическими и фармакологическими характеристиками.

Данный класс антибиотиков на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности распространенных микроорганизмов. Создание фторхинолоновых антибиотиков с антипневмококковой активностью («респираторных» фторхинолонов) повлекло за собой ряд изменений в стандартах лечения распространенных инфекционных заболеваний, в первую очередь дыхательных путей, вследствие чего эти фторхинолоны рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для терапии негоспитальных пневмоний, нозокомиальных, аспирационных пневмоний и пневмоний у лиц, имеющих дефект в иммунном статусе, у пациентов с сопутствующей патологией.

Благодаря широкому спектру действия фторхинолоны являются препаратами выбора при лечении инфекций неизвестной этиологии. Назначаются при терапии инфекционных заболеваний мочевых путей, брюшной полости и органов малого таза , костей, суставов, кожи, уха, горла и носа. Успешно применяются в профилактических целях для людей со сниженным иммунитетом.

Таким образом, фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным парентеральным антибиотикам широкого спектра действия.

Учитывая высокую эффективность и достаточно широкое применение противомикробных средств группы фторхинолонов, большое значение имеют методы идентификации лекарственных субстанций и препаратов, содержащих действующие вещества данной группы. В целях совершенствования контроля качества фармацевтической продукции возникает необходимость в разработке современных, простых в исполнении методик анализа.

Целью данной работы являлась разработка унифицированных подходов к стандартизации и контролю качества лекарственных средств группы фторхинолонов.

В задачи исследования входило:

1.     Изучить роль и место фторхинолонов новой генерации в клинической практике, их классификацию, химические свойства, биомеханизмы антимикробного действия.

2.     Изучить основные физико-химические показатели качества и спектральные характеристики отдельных представителей фторхинолонов.

3.     Изучить существующие физико-химические методы анализа фторхинолонов.

1.КЛАССИФИКАЦИЯ, ХИМИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФТОРХИНОЛОНОВ

Создание в 80-х гг. XX в. фторхинолонов – высокоэффективных синтетических антибактериальных средств, равных по своей активности современным антибиотикам, - явилось крупным достижением. Равным емку можно считать создание сульфаниламидов.  Фторхинолоны обладают особым механизмом действия, они ингибируют содержащийся в бактериальных клетках фермент (ДНК-гидразу) и эффективны в тех случаях, когда возбудители устойчивы к другим антибактериальным лекарственным веществам.

         Производные хинолона - 4 делят на четыре поколения. К  I  поколению относят нефторированные хинолоны:

·        Налидиксиновую кислоту

·        Оксолиновую кислоту

·        Пипемидиновую кислоту

Они потеряли свое значение после создания имеющих значительные преимущества перед ними фторхинолонов (II поколения):

·        Ципрофлоксацин

·        Норфлоксацин

·        Офлоксацин

·        Пефлоксацин

·        Ломефлоксацин

К хинолонам III поколения левофлоксацин – левовращающийся изомер офлоксацина, так называемый «респираторный» хинолон, имеющий более высокую активность в отношении пневмококков, чем у II поколения. Хинолоном IV поколения является моксифлоксацин. Он превосходит хинолоны II поколения по активности в отношении пневмококков и хорошо действует на неспорообразующие анаэробы.

Из большого числа полученных в последние годы  фторхинолонов наиболее широко применяют ломефлоксацина гидрохлорид, ципрофлоксацина гидрохлорид и офлоксацин.

На эффективность фармакологического действия фторхинолонов оказывает влияние особенности их химической структуры. (Рис. 1). Наличие в молекуле фторхинолона (ломефлоксацин) двух атомов фтора ( в положениях 6 и 8) способствует более активному и длительному действию. Так, ломефлоксацин медленнее выводится из организма поэтому достаточен одноразовый прием в сутки. Циклопентильный радикал в положении 1 хинолинового ядра у ципрофлоксацина привел к повышению в 3-8 раз его активности. Пэтому он быстро нашел наиболее широкое применение в медицинской практике многих стран. Офлоксацин по сравнению с другими фторхинолонами имеет дополнительно «встроенное» метилзамещенное оксазиновое ядро. Это изменение в химической структуре расширило спектр его антибактериального действия в т.ч. преимущественное действие на грамотрицательные бактерии.

Рис. 1. Ломефлоксацин

2.МЕТОДЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ

2.1. Получение

Исходными продуктами синтеза ломефлоксацина  является тригалогенанилин и этоксиметиленмалонат. При их конденсации образуется имин, который циклизуют в смеси таутомерных хинолинов. Затем последовательно алкилируют (бромэтилом ) хинолин, гидролизуют эфирную группу и замещают атом хлора метилпиперазиновым радикалом:

2.2. Физические и химические свойства

По физическим свойствам фторхинолоны представляют собой кристаллические вещества белого, кремового, желтого цвета или имеют указанные оттенки.().Они мало (ломефлоксацин гидрохлорид), умеренно (ципрофлоксацина гидрохлорид) растворимы или практически нерастворимы (офлоксацин) в воде, мало или очень мало – в метаноле, практически нерастворимы в этаноле, уксусной кислоте, ацетонитриле (ломефлоксацина гидрохлорид), хлороформе (ципрофлоксацина гидрохлорид). Умеренно растворим в хлороформе и 0,1 М растворе гидроксида натрия, мало растворим в ДМФА офлоксацина.

Рис.2. Ципрофлоксацина гидрохлорид

Ципрофлоксацина гидрохлорид – преставляет собой бело-кремовый кристаллический порошок с температурой плавления 306° С.

Рис.3 Ломефлоксацина гидрохлорид

Ломефлоксацина гидрохлорид – представляет собой от белого до бледно- желтого цвета.

Рис.4. Офлоксацин

Офлоксацин –представляет собой кристаллическое вещество белого или слегка желтоватого цвета. Удельное вращение от +1 до -1 (1%- ный раствор хлороформа)

2.3. Подлинность

Подлинность фторхинолонов подтверждают с помощью ИК- и УФ- спектров, которые должны соответствовать спектрам стандартных образцов. ИК – спектры снимают после прессования в таблетках с бромидом калия. УФ – спектры растворов фторхинолонов в воде, метаноле и этаноле имеют четко выраженные максимумы поглощения в диапазоне от 270 до 300 нм. УФ-спектр водного раствора ципрофлоксацина гидрохлорида имеет максимум при 313 и 279 нм.

Подлинность ципрофлоксацина гидрохлорида подтверждают методом ТСХ на пластинках Сорбфил по идентичности значений Rf основного пятна у испытуемого и стандартного растворов. Используют подвижную фазу, состоящую из метиленхлорид-метанола-раствора аммиака-ацетонитрила (4:4:2:1). Пластинку просматривают при коротких и длинных волнах УФ-света. Для гидрохлоридов ципрофлоксацина и ломефлоксацина выполняют испытания на наличие хлорид-ионов.

2.4. Количественное определение

Для количественного определения офлоксацина применяют метод неводного титрования. Навеску растворяют в уксусном ангидриде, титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, точку эквивалентности устанавливают потенциометрическим методом. Ципрофлоксацина гидрохлорид количественно определяют методом ВЭЖХ, используя подвижную фазу, включающую 0,025 М раствор фосфорной кислоты-ацетонитрил(87:13). Детектируют при длине волны 278 нм, используют стандартный образец ципрофлоксацина. Этот же метод рекомендован для определения содержания примесей. В таблетках содержание и однородность дозирования ципрофлоксацина гидрохлорида определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 279 нм после извлечения водой (с обработкой ультразвуком)

3.МЕТОД ВЭЖХ

Для количественного определения субстанции левофлоксацина методом ВЭЖХ была использована модифицированная методика анализа посторонних примесей. Условия хроматографирования мы сохранили, за исключением режима элюирования. Поскольку все присутствующие в образцах субстанции примеси подвергаются элюированию в течение 15 мин, мы сократили время анализа за счет увеличения содержания раствора А в элюенте до 100 % уже с 15 минуты анализа (Таблица 1.). На селективность методики анализа изменение режима элюирования не повлияло.

Таблица 1. Режим элюирования

Приготовление подвижной фазы проводили так же, как и при определении посторонних примесей.

Как уже было показано, прямолинейная зависимость площадей примесей пиков левофлоксацина наблюдалась в пределах интервала от 0,0002 до 0,05 мг/мл. Коэффициент корреляции 0,999. В качестве рабочей была выбрана концентрация 0,02 мг/мл.

В качестве стандарта нами был использован стандартный образец левофлоксацина USPRS.

Испытуемые растворы и раствор стандарта готовили следующим образом: около 0,02 г (точная навеска) левофлоксацина помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 2 мл ацетонитрила и доводили объем раствора до метки смесью ацетонитрил – вода (1:10), перемешивали.

1 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводили объем раствора до метки смесью ацетонитрил – вода (1:10), перемешивали.По 20 мкл испытуемого раствора и раствора стандарта хроматографировали, получая не менее 5 хроматограмм каждого раствора.

Проверку пригодности хроматографической системы проводили так же, как и при определении посторонних примесей.

Количественное содержание левофлоксацина в субстанции рассчитывали по следующей формуле:

S исп – площадь основного пика на хроматограмме испытуемого

раствора;

Sст – площадь основного пика на хроматограмме стандарта;

mст – масса навески стандарта;

mисп – масса навески испытуемого образца;

С – чистота стандарта;

Wисп – потеря в массе испытуемого образца.

Точность и сходимость, а также диапазон применения методики оценивали путем анализа модельных растворов стандартного образца субстанции левофлоксацина (USPRS) с известной концентрацией. Концентрация левофлоксацина составляла 0,02 мг/мл ± 20%. В качестве внешнего стандарта использовали раствор стандартного образца левофлоксацина (USPRS) в концентрации 0,02 мг/мл.

Результаты анализа модельных растворов стандартного образца левофлоксацина (USPRS) представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Результаты анализа модельных растворов стандартного образца субстанции левофлоксацина

Как видно из результатов, представленных в таблице, относительная ошибка единичного определения не превышала 2,5%.

 С помощью разработанной методики были проанализированы образцы субстанции левофлоксацина, результаты представлены в Таблице 3.

Таблица 3.Результаты количественного определения субстанции левофлоксацина

Содержание левофлоксацина в серийных образцах субстанции, определенное методом ВЭЖХ составляло от 99,52 до 101,46% при относительной ошибке среднего результата не более 1,5%.

Таким образом, было проведено количественное определени субстанции левофлоксацина с помощью метода неводного титрования   метода ВЭЖХ. Разработанная методика ВЭЖХ обладает большей селективностью, однако относительная ошибка среднего результата, полученного по этой методике, значительно превышает относительную ошибку, полученную при использовании методики неводного титрования. Кроме того, методика ВЭЖХ является более дорогостоящей и трудоемкой, требует от исполнителя значительных временных затрат.

4.СПЕКТРАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА. ФЛЮОРИМЕТРИЯ

Для анализа фторхинолонов применяются методы спектрофотометрии в ультрафиолетовой и в видимой области спектра после образования окрашенных продуктов: комплексов с ионами металлов, например, железа III в сернокислой среде или рейнекатом аммония, ионных ассоциатов с индикаторами (метиловым оранжевым, бромкрезоловым зеленым, 21 бромкрезоловым пурпуровым, бромтимоловым синим, тропеолином 00 и др. в кислых средах, путем косвенного определения по окрашенным продуктам окисления, например, по реакции с перманганатом калия или с ванадатом аммония в сернокислой среде.

Анализ фторхинолонов также проводят методом флюориметрии, основанной на собственной флюоресценции фторхинолонов под действием возбуждающего электромагнитного излучения  и флюоресценции комплексов фторхинолонов с лантаноидами, например, с тербием Tb (III) , европием Eu (III)  и иттрием.Была показана возможность применения реакции образования комплексов ципрофлоксацина с тербием (III) для постколоночнойдериватизации при определении ципрофлоксацина методом обращено-фазной ВЭЖХ.

Описаны методики количественного анализа, основанные на измерении поглощения или флюоресценции комплексов с переносом заряда фторхинолонов с органическими реагентами – 2,3,5,6-тетрабром-1,4-бензохиноном, 2,3,5,6-тетрахлор-пара-бензохиноном, 7,7,8,8-тетрацианохинодиметаном , хлоранилиновой кислотой, тетрацианоэтиленом, 2,3-дихлор-5,6-дицианопара-бензохиноном  и др.

Подавляющее большинство описанных выше методик спектрофотометрии и флюориметрии разработаны для количественного анализа фторхинолонов в биологических объектах, но некоторые из них также можно применять и для анализа лекарственных препаратов.

В фармацевтической практике наиболее часто применяется метод прямой спектрофотометрии, основанной на собственном поглощении химических соединений в растворах электромагнитного излучения в УФ-области спектра.

 Метод прямой УФ-спектрофотометрии применяется для подтверждения подлинности субстанции оксолиновой кислоты (по наличию максимумов поглощения при 260, 322 и 336 нм и соотношению поглощения при максимумах 269 и 336 нм от 4,9 до 5,2), субстанции норфлоксацина и глазных капель 22 норфлоксацина (по соответствию максимумов и минимумов испытуемого раствора и раствора стандартного образца) , для идентификации офлоксацина в субстанции.

Была показана возможность применения УФ-спектрофотометрии при подтверждении подлинности субстанций норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина гидрохлорида, ципрофлоксацина, моксифлоксацина гидрохлорида, офлоксацина, левофлоксацинагемигидрата, ломефлоксацина гидрохлорида, спарфлоксацина, а также таблеток, содержащих норфлоксацин (нолицин) и ципрофлоксацина гидрохлорид (ципробай). Для растворения субстанций и извлечения действующих веществ из таблеток использовали воду, 0,01М растворы хлористоводородной кислоты и натрия гидроксида, этиловый спирт 96%.

 Согласно данным, представленным в Британской и Европейской фармакопеях, для количественного определения фторхинолонов в субстанциях и таблетированных лекарственных формах метод УФ-спектрофотометрии не используется. Однако Дорофеевым В.Л. и соавт. было показано, что метод можно применять для количественного определения спарфлоксацина и моксифлоксацина в таблетках. Для извлечения действующих веществ использовали 0,01М раствор кислоты хлористоводородной .

Для количественного определения спарфлоксацина в таблетках также был предложен метод УФ-спектрофотометрии, действующее вещество извлекали из таблеток метанолом, растворы до нужной концентрации разбавляли дистиллированной водой.

Метод УФ-спектрофотометрии был предложен и для количественного определения гатифлоксацина в таблетках. В качестве растворителей были использованы 0,1М фосфатный буфер (рН 7,4) и 0,1М раствор хлористоводородной кислоты.

Кроме того, метод УФ-спектрофотометрии применяется для количественного анализа фторхинолонов при проведении теста «Растворение» 23 таблетированных лекарственных форм. Так, метод используется для оценки высвобождения действующих веществ из таблеток ципрофлоксацина, норфлоксацина, налидиксовой кислоты . Были проведены исследования по разработке методик теста «Растворение» для препаратовдженериков, содержащих ципрофлоксацин  и офлоксацин.

Для анализа фторхинолонов были также предложены методы ИКспектроскопии. Согласно данным литературы, метод ИКспектроскопии в анализе фторхинолонов применяется, в основном, в фармацевтической практике для подтверждения подлинности субстанций. Имеются данные по определению подлинности таблеток фторхинолонов (нолицин, норилет, абактал, ципробай, ципролет, таривид, таваник и др.) с помощью ИК-спектроскопии.

Метод ЯМР не включен в фармакопейные статьи и монографии на препараты группы фторхинолонов, однако в литературе были найдены отчеты об исследованиях, посвященных разработке методик определения посторонних примесей и количественного содержания фторхинолонов с помощью метода ЯМР. Так, описана методика определения состава и содержания примесей в таблетках ципрофлоксацина, выпущенных разными производителями, с помощью метода ядерного магнитного резонанса (ЯМР 19F и ЯМР 1Н). Были предприняты попытки количественного определения энрофлоксацина и ципрофлоксацина с помощью методики ЯМР, основанной на зависимости смещения сигналов ароматических протонов вследствие ассоциации от концентрации препарата.

5.ХИМИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА

Химические и электрохимические методы применяются, в основном, для количественного анализа фторхинолонов.

Сообщается о применении метода кондуктометрии для количественного анализа фторхинолонов (норфлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина, 24 энрофлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина и спарфлоксацина) в лекарственных формах, методики основывались на образовании стабильных ионпарных комплексов фторхинолонов с рейнекатом аммония, растворимых в ацетоне.

Для количественного определения ципрофлоксацина в лекарственных препаратах был применен метод электролитического потенциометрического титрования. Методика была основана на образовании комплекса ципрофлоксацина с железом (III) (1:3) в среде 0,09М раствора серной кислоты.

 Потенциометрическое титрование в неводных средах является наиболее распространенным методом количественного определения субстанций фторхинолонов, оксолиновой и налидиксовой кислот в фармакопейных статьях.

 Согласно данным Европейской и Британской фармакопей, этим методом проводится количественное определение субстанций офлоксацина, ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацинамезилата.

 Анализ офлоксацина, ципрофлоксацина, норфлоксацина проводят в среде ледяной уксусной кислоты, а пефлоксацинамезилата – в среде ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (15:75), титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты.

 Согласно фармакопее США (USP 29 – NF 24) количественный анализ субстанции офлоксацина проводят в среде уксусного ангидрида, а норфлоксацина – в среде ледяной уксусной кислоты. Титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты.

 Количественное определение оксолиновой кислоты проводят в среде диметилформамида, в качестве титранта используют 0,1М раствор тетрабутиламмония гидроксида, конечную точку титрования определяют потенциометрически, используя в качестве индикаторного электрода стеклянный, а в качестве электрода сравнения – каломельный электрод, заполненный насыщенным раствором калия хлорида в метаноле.         

Определение количественного содержания налидиксовой кислоты определяют в среде диметилформамида, нейтрализованного по тимолфталеину, в качестве титранта используют 0,1М раствор лития метилата в метаноле.

 Группой исследователей MaronaH.L. и SchapovalE.E. была также разработана методика количественного определения спарфлоксацина в таблетках с применением потенциометрического титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты.

Конечную точку титрования также определяют и по переходу окраски индикатора – кристаллического фиолетового. Так, разработана методика количественного определения ципрофлоксацина гидрохлорида в субстанции и таблетках методом титрования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ацетата окисной ртути и уксусного ангидрида (15:1:4). В качестве титранта использовали 0,1М раствор хлорной кислоты, конечную точку титрования определяли по переходу окраски кристаллического фиолетового от голубой до голубовато-зеленой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании проведенного анализа литературы можно заключить, что фторхинолоны является перспективными химиотерапевтическими препаратами , обладающими  широким спектром антимикробного действия, и разработка фармацевтической композиции на их основе с целью внедрения в отечественное производство является актуальной.

 В современной фармацевтической технологии данной лекарственной формы (с учетом терапевтической группы и массо-процентных характеристик) для оптимизации технологической схемы изготовления на этапе получения гранулята используется метод влажной грануляции, а в качестве вспомогательных веществ (наполнителей, дезинтегрантов, связывающих, скользящих) свое применение нашли прежде всего такие вещества, как метилгидроксипропилцеллюлоза (гипромелоза), лактоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, поливинилпирролидон, кроскармелоза, соли стеариновой кислоты.

 Для качественного и количественного фармацевтического анализа фторхинолонов применяют методы ИК-, УФ-спектроскопии, хроматографии (высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография), фотометрии в УФ- и видимой области спектра, флюориметрии, химические методы (качественные химические реакции и титриметрия). Однако ведущую роль в фармацевтическом анализе фторхинолонов и левофлоксацина играет метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, как универсальный метод, позволяющий провести идентификацию, определение примесного состава и оценку количественного содержания примесей, а также количественное определение фторхинолонов, как в лекарственных формах, так и в субстанциях.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1.     Беликов, В. Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации [Текст] / В. Г. 146 Беликов, В. Д. Пономарев, Н. И. Коковкин-Щербак. – М. : Медицина, 1973. – С. 232–233.

2.     Дорофеев, В. Л. Использование метода УФ-спектрофотометрии для количественного определения лекарственных средств группы 147 фторхинолонов [Текст] / В. Л. Дорофеев, И. В. Титов, А. П. Арзамасцев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. – 2004. – № 2. – C. 205–209.

3.     Дорофеев В. Л. Бетаиноподобная структура и инфракрасные спектры лекарственных веществ группы фторхинолонов [Текст] / В. Л. Дорофеев // Химико-фармацевтический журнал. – 2004. – Т. 38, № 12. – C. 50–53.

4.     Чуешов, В. И. Промышленная технология лекарств [Текст] / В. И. Чуешов [и др.]. – Харьков : «МКТ-Книга», 2002. – 2 т. – 715 с.